基于Nrf2信号转导通路的酪氨酸激酶抑制剂Dasatinib的肝脏毒性研究
项目介绍
AI项目解读
基本信息
- 批准号:81102521
- 项目类别:青年科学基金项目
- 资助金额:22.0万
- 负责人:
- 依托单位:
- 学科分类:H3512.药物毒理
- 结题年份:2014
- 批准年份:2011
- 项目状态:已结题
- 起止时间:2012-01-01 至2014-12-31
- 项目参与者:吴洪海; 楼剑书; 盖仁华; 赵玉勤; 薛涛; 陈超; 林春琴; 吴友苹;
- 关键词:
项目摘要
由于优异的临床疗效,靶点特异性的酪氨酸酶受体抑制剂成为目前抗肿瘤药物研发的热点。与传统的细胞毒类抗肿瘤药物比较,该类药物的安全性更高,但随着临床品种的增加,以及使用范围的扩大,其毒性反应日益成为关注的焦点。Dasatinib是一种小分子多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂,临床发现该药可引起血液中转氨酶的升高、肝功能的异常以及药物性肝炎,提示存在不容忽视的肝脏毒性,但具体机制未见国内外报道。我们在前期研究中已证实Dasatinib在体内外均对正常肝细胞呈现一定的毒性作用,且这种肝毒性作用是通过引起细胞内活性氧簇(ROS)的产生,进而诱导细胞凋亡造成的,在这一过程中,Nrf2信号通路起到了非常重要的作用。本项目将在此基础上,进一步研究氧化应激下肝细胞内Nrf2信号转导通路的作用及其磷酸化调节效应,以阐明Dasatinib引起肝脏毒性的分子机制,并为寻找合适的肝脏毒性保护剂提供理论依据。
结项摘要
由于优异的临床疗效,靶点特异性的酪氨酸酶受体抑制剂成为目前抗肿瘤药物研发的热点。与传统的细胞毒类抗肿瘤药物比较,该类药物的安全性更高,但随着临床品种的增加,以及使用范围的扩大,其毒性反应日益成为关注的焦点。Dasatinib 是一种小分子多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂,临床发现该药可引起血液中转氨酶的升高、肝功能的异常以及药物性肝炎,提示存在不容忽视的肝脏毒性,但具体机制未见国内外报道。我们在研究中已证实Dasatinib 在体内外均对正常肝细胞呈现一定的毒性作用,且这种肝毒性作用是通过引起细胞内活性氧簇(ROS)的产生,进而诱导细胞凋亡造成的,在这一过程中,Nrf2 信号通路起到了非常重要的作用。通过本项目的研究,进一步证明氧化应激下肝细胞内Nrf2 信号转导通路的作用及其磷酸化调节效应,阐明了Dasatinib 引起肝脏毒性的分子机制,并寻找到了NAC作为保护剂可明显降低Dasatinib 引起的肝脏毒性。
项目成果
期刊论文数量(1)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Oxidative stress is involved in Dasatinib-induced apoptosis in rat primary hepatocytes
氧化应激参与达沙替尼诱导的大鼠原代肝细胞凋亡
- DOI:--
- 发表时间:2012
- 期刊:Toxicology and Applied Pharmacology
- 影响因子:3.8
- 作者:Luo; Peihua;Zhu; Hong;Zhao; Yuqin;Wu; Honghai;Gai; Renhua;Wu; Youping;Yang; Bo;Yang; Xiaochun;He; Qiaojun
- 通讯作者:Qiaojun
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