ERRγ小分子激动剂的设计、合成及促白色脂肪棕色化的活性研究

Promoting Adipose browning process is a new strategy to treat obesity related disorders.Very recently, it was reported that transfection of erstrogen-related receptor γ (ERRγ) could remarkably enhance the expression of uncoupling protein 1 (UCP1), a brown-fat specific gene, and improve fatty acid oxidation in differentiating white pre-adipocytes.Based on these facts, we propose that promoting the browning process in white adipose tissue using small molecular ERRγ agonist could be a new promising strategy to treat obesity and it's related complications. We have successfully identified a new triazole compound as a new ERRγ agonist previously, it can upregulate the transcription functions of ERRγ and elevate the levels of ERRγ downstream targets. Moreover, it promotes UCP1 expression in white adipocytes. The current project is based on these preliminary results. The structure-activity relationship of triazole compounds will be conducted systematically. We will also evaluate their impacts on the adipose browning process in vitro and in vivo. Our study will provide a basic foundation for further discovery and validation of ERRγ agonists as new potential therapeutic agents to treat obesity related disorders through induction of the adipose browning process, and also serve to identify an important small molecular tool for studying biological functions of ERRγ.

“促进白色脂肪棕色化”是肥胖相关性疾病研究的新方向。最新研究表明，通过基因转染技术提高白色脂肪细胞前体细胞中ERRγ的水平可以显著提高细胞中棕色脂肪特异性蛋白UCP1的表达，并促进脂肪酸氧化。基于此，我们设想：通过设计合成小分子激动剂，上调ERRγ的功能，有可能促进白色脂肪的棕色化，从而为治疗肥胖相关性疾病提供新的思路。在前期工作中，我们已设计并合成了全新的三氮唑骨架化合物作为ERRγ小分子激动剂，其能够上调ERRγ的转录活性、促进ERRγ相关基因的表达，并能有效提高体外白色脂肪细胞中UCP1的表达。本课题将在此基础上，进一步开展三氮唑类化合物的结构优化和构效关系研究，并考察其在动物体内外对“白色脂肪棕色化”进程的影响。本研究有望为“通过激动ERRγ来促进白色脂肪棕色化”这个治疗肥胖相关性疾病的潜在新策略提供重要的基础。同时，也将为研究ERRγ的生物学功能提供重要的小分子工具。

本项目的研究目标是：发展结构全新的ERRγ小分子激动剂，为研究ERRγ的生物学功能提供重要的小分子工具；并考察其在动物体内外对“白色脂肪棕色化”的影响，以期为糖尿病的治疗开发新作用机制的先导化合物。在具体的研究中，我们进行了全新结构骨架ERRγ小分子激动剂的设计、合成研究： 1）在三氮唑骨架 ERRγ小分子激动剂构效关系研究的基础上，通过合理药物设计的策略，合成了新的吡唑酮骨架的ERRγ的小分子激动剂，并合成了30多个系列化合物进行了相应的构效关系研究，从中得到了最优的化合物E328；2）针对ERRγ靶点LBD域的结构特点，设计、合成了多样化新化学骨架的特征性小分子化合物库，通过双荧光报告基因模型，从中确认了新的吡啶并咪唑骨架的新型ERRγ小分子激动剂，其代表化合物为E372。在生物活性测试方面，E328在UCP1-LUC小鼠原代细胞上，可以显著增加“白色脂肪棕色化”特征蛋白UCP1的表达。另外，据最新文献报道，ERRγ是治疗前列腺癌的潜在靶标，其过表达有助于延缓前列腺癌的发生、发展。我们在多种基因型的前列腺癌细胞系中对合成化合物做了初筛，显示：ERRγ的小分子激动剂E328能够选择性抑制LNcap癌细胞的生长（IC50=1.22uM）。同时，在小分子库的设计及合成中，我们发展了一类酮亚胺与丙二烯合成2-氨基茚的合成新方法，通过对溶剂、催化剂、温度等反应条件的筛选，最终可以实现很高的立体选择性、底物适用范围及官能团耐受性。另一方面，传统的药物研发主要通过小分子占据蛋白质或酶的结合口袋，从而调控（多为抑制）蛋白活性来治疗疾病，但该方法不能应用于结合位点不显著的蛋白。新兴的PROTAC技术利用细胞自身的蛋白质破坏机制（泛素-蛋白酶体系统）从细胞中去除特定蛋白，是一种药物研发的新方式。基于PROTAC原理，我们发展了一系列全新的小分子ERRα蛋白降解剂，其中代表化合物6c在30nM浓度下4hr能特异性降解80%ERRα蛋白，并能剂量依赖性抑制三阴乳腺癌MDA-MB-231细胞的迁移。这为进一步探究ERRα的生物功能提供了新作用机制的小分子工具。

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