硫氧还蛋白及其还原酶通过胰岛素/脂联素信号通路参与胰岛素抵抗的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    31470790
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    80.0万
  • 负责人：
    钟良玮
  • 依托单位：
    中国科学院大学
  • 学科分类：
    C0505.蛋白质、多肽与酶生物化学
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Insulin resistance, a major characteristic feature of type 2 diabetes, has been bringing many serious health problems to a large amount of people. It is thus important to further clarify the mechanism underlying the development of insulin resistance. We found that thioredoxin (Trx)/thioredoxin reductase (TrxR) activities elevated in the sera of insulin-resistant mice, which however contained the reduction of hepatic Trx/TrxR activities in parallel with increased degree of palmitoylated Trx/TrxR. In addition, Trx was found to interact with adiponectin in human serum. In view of the ability for Trx/TrxR to catalyze the reduction of disulfide bond, the latter is critical to maintaining insulin, insulin receptor and high-molecular-weight adiponectin structure and functions, we thus speculated that the increased Trx/TrxR in serum would affect hepatic sugar and lipid metabolisms via insulin and adiponectin signaling pathways, leading to increased levels of free fatty acids, which may modify and inhibit Trx/TrxR. To confirm our speculation, we are planning to study: (1) the relationship among human serum Trx/TrxR activity, type 2 diabetes, the levels of serum insulin and high-molecular-weight adiponectin; (2) the effects of extracellular Trx/TrxR on insulin/adiponectin binding to corresponding receptors, and activating classic downstream proteins; (3) the mechanism underlying the interaction between Trx/TrxR and adiponectin; (4) the molecular mechanism and modification site(s) behind the inhibition of Trx/TrxR by palmitate. Our results are expected to provide new insights into the prevention and treatment of insulin resistance.
胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要特征，严重威胁着人类健康，其发病机制急需深入研究。我们发现，硫氧还蛋白（Trx）及其还原酶（TrxR）活性，在胰岛素抵抗小鼠血清中增高，在肝脏中降低可脂酰化程度增高；人血清中Trx与脂联素相结合。于是思索：Trx/TrxR具有促二硫键还原的能力，而调控糖脂代谢的胰岛素及其受体、高分子量脂联素需二硫键维持结构与功能；血清Trx/TrxR活性异常增高，很可能会干扰胰岛素/脂联素信号通路，导致肝内游离脂肪酸积累，修饰和抑制Trx/TrxR，促进氧化应激。为此拟研究：（1）人血清中Trx/TrxR活性与2型糖尿病、胰岛素、高分子量脂联素含量的相关性；（2）细胞外液中Trx/TrxR对胰岛素/脂联素与肝细胞膜相应受体结合、激活下游经典蛋白的影响；（3）Trx/TrxR与脂联素互作的分子机制；（4）软脂酸抑制Trx/TrxR的机制及修饰位点。以期为2型糖尿病防治提供新思路。

结项摘要

2型糖尿病/胰岛素抵抗是最常见的代谢性疾病，发病率居高不下。这里，我们部分揭示与该病有关的硫氧还蛋白（Trx1）及其还原酶（TrxR1）的改变，以期为防治该疾病提供新思路。（1）2型糖尿病患者血清Trx1/TrxR1含量/活性显著高于健康人。血清中的Trx1既能促进肝细胞胰岛素受体β亚基（IRβ）磷酸化又能促进PTP1B活性。细胞外Trx1对肝胰岛素信号的影响，取决于IRβ磷酸化程度/PTP1B活性的平衡。值得关注的是，血清Trx/TrxR活性有助于2型糖尿病诊断。（2）2型糖尿病患者血清总脂联素水平显著低于健康人。高分子量（HMW）脂联素具有胰岛素增敏作用。在血清中加入Trx1系统引起HMW脂联素向低分子量（LMW）脂联素转变；单独的Trx1可以和脂联素形成稳定复合物，在导致自身活性下降的同时，影响脂联素和其受体结合，进而缓解脂联素对Trx1表达的抑制作用。脂联素与Trx1相互调控。（3）胰岛素抵抗小鼠，肝脏TrxR1/Trx1 活性和含量下降，但它们棕榈酰化水平增高。TrxR1 活性中心硒半胱氨酸以及Trx1 分子中结构半胱氨酸Cys62，Cys69 或/和Cys73 发生棕榈酰化，导致其抗氧化活性降低，引起氧化应激。肝脏Trx1/TrxR1 变化是高脂饮食引起胰岛素抵抗的一个新特征。（4）胰岛素抵抗小鼠，小肠TrxR1/Trx1含量/活性均降低。以人小肠上皮细胞为模型的研究结果显示，Trx1系统损伤，破坏小肠细胞的紧密连接；Trx1系统活性增高，维护小肠细胞紧密连接完整性。Trx1系统的这种保护作用，至少与三方面的分子机制有关：（i）保护Na+-K+ATPase活性；（ii）保护紧密连接蛋白ZO-1；（iii）降低活性氧对紧密连接的破坏作用。该结果，为胰岛素抵抗伴随肠粘膜上皮细胞通透性增高的现象提供了新的分子机制。总之，Trx1/TrxR1异常与代谢性疾病密切相关。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（5）
专利数量（1）
Serum thioredoxin activity: a promising biomarker for assessment of coronary stenosis severity in patients with coronary artery disease
血清硫氧还蛋白活性：评估冠状动脉疾病患者冠状动脉狭窄严重程度的有前途的生物标志物
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Sci. Bull.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Jinling Li;Pei Wang;Li Xiao;Jianmin Yu;Xianrui Kong;Liangwei Zhong
  • 通讯作者：
    Liangwei Zhong
New insights into the posttranslational regulation of human cytosolic thioredoxin by S-palmitoylation
S-棕榈酰化对人胞质硫氧还蛋白翻译后调节的新见解
  • DOI：
    10.1007/978-981-15-5511-4_12
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Biochem Biophys Res Commun.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Xu Z.;Zhong L.
  • 通讯作者：
    Zhong L.
Bacterial thioredoxin and thioredoxin reductase as mediators for epigallocatechin 3-gallate-induced antimicrobial action.
细菌硫氧还蛋白和硫氧还蛋白还原酶作为表没食子儿茶素 3-没食子酸酯诱导的抗菌作用的介质。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    FEBS J.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Liang W;Fern;es AP;Holmgren A;Li X;Zhong L.
  • 通讯作者：
    Zhong L.
A Novel Protein Tyrosine Phosphatase 1B inhibitor with Therapeutic Potential for Insulin Resistance
一种具有胰岛素抵抗治疗潜力的新型蛋白质酪氨酸磷酸酶 1B 抑制剂
  • DOI：
    10.1093/mnras/sty2504
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Br J Pharmacol
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhang X.;Tian J;Li J;Huang L;Wu S;Liang W.;Zhong L.;Ye J.;Ye F.
  • 通讯作者：
    Ye F.
A reciprocal inhibitory relationship between adiponectin and mammalian cytosolic thioredoxin
脂联素和哺乳动物胞质硫氧还蛋白之间的相互抑制关系
  • DOI：
    10.1007/s11434-016-1127-6
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Sci. Bull.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Liu J.;Xu J.;Huang J.;Zhao Y.;Ye F;Zhong L
  • 通讯作者：
    Zhong L

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其他文献

N-末端亲和标签可增进人硫氧还蛋白-1对氧化剂的敏感性
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国生物化学与分子生物学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    翟光磊;钟良玮
  • 通讯作者：
    钟良玮

其他文献

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硫氧还蛋白与组织因子可逆结合：一种调控组织因子结构与功能新模式的研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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