主动脉压力感受器反射调控血压性别差异的离子机制和神经解剖学基础

高血压等心血管系统疾病在发病率及药物治疗反映等方面的性别差异，是近年研究的热点，但雌激素对主动脉压力感受器反射调节在上述性别差异中的作用和地位研究尚未见报道。本研究拟采用迷走神经-结状神经节切片实验模型；减压神经荧光标记法；全细胞膜片钳、单细胞RT-PCR及电子显微镜技术，研究有髓（A-和Ah-型）和无髓 （C-型）减压神经纤维构成比例、超微结构、电压依赖性钠通道及其亚型（Nav1.7/1.8/1.9）在各类压力感受器神经原（ABNs）功能表达是否存在性别差异；雌激素对ABNs兴奋性和电压依赖性钠通道激活和失活特性的影响。揭示压力感受器反射调节在心血管功能性别差异中的重要地位、可能的离子机制和神经解剖学基础，为预防和治疗性别相关的心血管疾病和新药研发提供理论依据。由于作为研究主体的ABNs是通过已知纤维传导速度和减压神经荧光标记双重确认的特殊细胞群体，故本研究结果更具有生理功能意义。

研究发现正常血压的高低存在显著的性别差异，绝经期前女性偏低，绝经后此差异消失。研究认为血压的性别差异来源于血管和心脏本身及可能的血管活性物质对心血管功能调节方面存在性别差异，但这些研究并没有得出确切的结论。我们认为血压的神经调控环节（压力反射功能）可能是这一性别差异的主要原因。如果这一假设成立，那么压力反射调节所涉及的神经解剖学组成部分应该是差异的物质基础，即主动脉减压神经的有髓和无髓纤维的分布存在性别差异。另外，减压神经传入纤维所属的一级神经元（结状神经节）和二级神经元（孤束核）自身的功能存在性别差异。神经元的功能主要表现兴奋性的高低，电压依赖性Na+通道与神经元的兴奋性密切相关。本研究采用成年雌雄大鼠结状神经节分离细胞和组织切片实验模型，通过单细胞膜片钳技术研究细胞兴奋性及其离子通道机制；通过电子显微镜技术分析主动脉减压神经有髓和无髓纤维的分布；通过免疫组织化学方法研究Na+在不同神经元的表达；通过单细胞RT-PCT技术分析某种Na+在不同神经元表达的差异，从而揭示血压性别差异的神经节解刨学基础和离子通道机制。研究发现：1）单细胞膜片钳记录的结果显示，髓鞘化神经元的比例雌性（~25%）明显多于同龄雄性大鼠（~18%）；2）根据纤维的传导速度以及动作电位波形特征进一步分析的结果提示，雌性大鼠不但有髓鞘化A-型和非髓鞘化C-型神经元的分布，同时还有数量可观的，我们称之为髓鞘化Ah-型神经元（即传导速度接近于A-型，其动作电位复极时相存在明显的驼峰现象）；3）电子显微镜超微结构分析证明雌性减压神经中髓鞘化纤维的相对比例（~24%）明显多于雄性大鼠（~17%），这一形态学结果与电生理的结果完全吻合；4）电压钳的实验结果证实，结状神经节神经元表达三种电压依赖性Na+通道。髓鞘化A-型和非髓鞘化C-型Na+的功能性表达并无性别差异。但是特异性分布于雌性大鼠的髓鞘化Ah-型神经元不但表达Nav1.7和Nav1.8，还表达Nav1.9，而后者是导致其高神经兴奋性的主要离子通道机制。本项目发表与课题相关研究论文4篇, 其中SCI收录3篇；核心期刊1篇；会议7篇，已投稿SCI 论文2篇（一篇修稿中，一篇已经投稿）。研究结果在多个国际和国内学术会议上作大会报告，。共培养硕士研究生三名，毕业一名，两名直博。一名直博学生已在美国进行合作研究，预计2014年初归国答辩毕业。

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