干细胞编程与重编程中染色质高级结构动态变化和表观遗传调控

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    91219202
  • 项目类别：
    重大研究计划
  • 资助金额：
    350.0万
  • 负责人：
    李国红
  • 依托单位：
    中国科学院生物物理研究所
  • 学科分类：
    C0601.遗传物质结构与功能
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

During embryonic stem (ES) cell programming and reprogramming, the transcriptional signatures of ES cells are regulated by epigenetic mechanisms, including DNA methylation, histone modifications and histone variants, through changing the dynamics of higher-order chromatin structures. Higher-order chromatin organizations within the living nucleus appear to be organized in a hierarchical manner, including 30nm chromatin fibers, chromatin topological domains and chromatin nuclear positioning. However, it is still unclear how chromatin organizes into these complicated higher-order structures in nucleus. Thus, the study of epigenetic regulation and dynamics of higher-order chromatin organizations in the nucleus during stem cell programming and reprogramming is a central question in the field of stem cell biology and epigenetics. In this project, we are going to investigate the structural features and epigenetic regulation of 30nm chromatin fibers, the genome-wide chromatin higher-order organization in nucleus and their dynamic changes during ES cell programming and reprogramming in order to illuminate the molecular mechanisms of the establishment and epigenetic regulation of the hierarchical organization of chromatin in stem cells and their related biological function in cell fate determination.
在干细胞编程和重编程过程中，细胞主要通过表观遗传调控，包括DNA甲基化、组蛋白化学修饰及其变体等改变染色质高级结构，有选择地进行基因沉默和激活。染色质在细胞核内的高级结构主要包括30nm染色质纤维、染色质相互作用形成的拓扑功能域以及染色质纤维的核内定位等。目前对这些复杂染色质高级结构的结构特征和生物学功能的认识仍然十分有限。本项目将围绕染色质高级结构和细胞命运决定的表观遗传调控这一核心问题，从分子水平上研究30nm 染色质纤维超分子复合体的组装、精细结构和表观遗传调控机制、分析核内全基因组水平上的染色质高级结构功能域以及染色质纤维与核膜/核纤层相互作用的结构图谱及其在干细胞分化过程中的动态变化，为阐明细胞内各种染色质高级结构建立和维持的表观遗传调控机理及其在细胞命运决定中的生物学功能奠定基础。

结项摘要

在干细胞编程和重编程过程中，细胞通过表观遗传调控改变染色质高级结构，实现基因选择性地沉默和激活。但是，目前对复杂的染色质高级结构的结构特征和生物学功能的认识仍然十分有限。研究干细胞编程和重编程过程中染色质高级结构动态变化及其调控机理是现代干细胞和表观遗传学研究领域的一个核心问题。本项目研究围绕染色质高级结构和细胞命运决定的表观遗传调控这一核心问题，国际首次成功解析了30nm染色质纤维在H1存在下的高精度电镜结构，提出左手双螺旋结构模型（Science，2014，research article）；利用单分子磁镊技术对单个30nm染色质纤维分子结构建立的动力学过程及其调控的分子机制进行研究，发现四聚核小体结构是染色质纤维在核小体结构单元之上的又一个具有重要生物学调控功能的结构单元（Mol Cell，2016）；研究重要组蛋白变体H3.3和H2A.Z对染色质高级结构及基因转录调控的协同作用（Genes & Dev., 2013）；并系统研究了组蛋白变体CENP-A在着丝粒染色质建立过程中的识别、定位及其核小体组装等的作用机制（Dev. Cell, 2015; Genes & Dev.，2015）。同时，本项目研究成功建立小鼠胚胎干细胞体外神经分化系统和描绘全基因组染色质结构的MNase-seq技术，对小鼠胚胎干细胞神经分化过程中染色质高级结构的动态变化进行了细致的研究。本项目在染色质结构及其表观遗传调控研究方面取得了一系列重要的原创性进展，为阐明各种染色质高级结构建立和维持的表观遗传调控机理及其在细胞命运决定中的生物学功能奠定了坚实的基础。

项目成果

期刊论文数量（14）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Dissecting the precise role of H3K9 methylation in crosstalk with DNA maintenance methylation in mammals.
剖析 H3K9 甲基化在哺乳动物 DNA 维持甲基化串扰中的精确作用
  • DOI：
    10.1038/ncomms12464
  • 发表时间：
    2016-08-24
  • 期刊：
    Nature communications
  • 影响因子：
    16.6
  • 作者：
    Zhao Q;Zhang J;Chen R;Wang L;Li B;Cheng H;Duan X;Zhu H;Wei W;Li J;Wu Q;Han JD;Yu W;Gao S;Li G;Wong J
  • 通讯作者：
    Wong J
Dynamic Phosphorylation of CENP-A at Ser68 Orchestrates Its Cell-Cycle-Dependent Deposition at Centromeres
CENP-A Ser68 处的动态磷酸化协调其在着丝粒上的细胞周期依赖性沉积
  • DOI：
    10.1016/j.devcel.2014.11.030
  • 发表时间：
    2015-01-12
  • 期刊：
    DEVELOPMENTAL CELL
  • 影响因子：
    11.8
  • 作者：
    Yu, Zhouliang;Zhou, Xiang;Li, Guohong
  • 通讯作者：
    Li, Guohong
New insights into the helical structure of 30-nm chromatin fibers.
对 30 nm 染色质纤维螺旋结构的新见解
  • DOI：
    10.1007/s13238-014-0080-x
  • 发表时间：
    2014-07
  • 期刊：
    PROTEIN & CELL
  • 影响因子：
    21.1
  • 作者：
    Chen, Ping;Zhu, Ping;Li, Guohong
  • 通讯作者：
    Li, Guohong
Structure and organization of chromatin fiber in the nucleus
细胞核中染色质纤维的结构和组织
  • DOI：
    10.1016/j.febslet.2015.04.023
  • 发表时间：
    2015-10-07
  • 期刊：
    FEBS LETTERS
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Li, Guohong;Zhu, Ping
  • 通讯作者：
    Zhu, Ping
Dynamics of histone variant H3.3 and its coregulation with H2A.Z at enhancers and promoters
组蛋白变体 H3.3 的动力学及其与 H2A.Z 在增强子和启动子处的共调节
  • DOI：
    10.4161/nucl.28067
  • 发表时间：
    2014-01-01
  • 期刊：
    NUCLEUS
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Chen, Ping;Wang, Yan;Li, Guohong
  • 通讯作者：
    Li, Guohong

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    毛贻浩
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    2013
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    柳红;李国红;张智若;毛贻浩
  • 通讯作者：
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    李国红
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    李国红
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    李远庆

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李国红的其他基金

30-nm染色质纤维结构失调与人类疾病的病理学机制
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第一届ASBMB-BSC基因组稳定性与表观遗传调控国际会议
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30nm染色质纤维精细结构及其表观遗传调控的研究
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干细胞编程与重编程过程中组蛋白变体H2A.Z和H3.3表观遗传调控的分子机制
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  • 项目类别：
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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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