Sirt1对银屑病Treg和Th17信息传导和转录的研究

Previous study revealed that Treg/Th17 and related cytokines were shown differently between guttate and plaque psoriasis. The weakened inhibitory function of Treg for Th17 plays a essential role in the development and maintenance of psoriasis.It has been shown that NF-κB regulates the production of proinflammatory (IL-1β and IL-6) and anti-inflammatory (p53) cytokines. Stat3 inhibits the expression of NF-κB-induced genes. Sirt1, Class Ⅲ histone/protein deacetylase, has been shown their co-localization with Foxp3 in the nucleus, and reduced the function of Treg. However, Whether Sirt1 controls the differentiation and effective function of Th17 by the Sirt1-Stat3-NF-κB-p53 pathway and influences Treg producing IL -17 has to be elucidated. In this study we will firstly detect the expression of Sirt1 on Treg and Th17 and the impact of Sirt1 on the inhibitory function of Treg for Th17 in guttate and plaque psoriasis. Secondly, we will analyze the effect of Sirt1 inhibitor on the Treg/Th17 produing IL-17 and the interaction between Th17 and keratinocyte, and analyze the alteration of phosphorylated and acetylated NF-κB, Stat3 and p53 levels. Our purpose is to approach the immunoregulation mechanism of Sirt1 in psoriasis, and provide the new target for treating psoriasis.

前期研究表明Treg/Th17及相关细胞因子在斑块状和点滴状银屑病间存在差异，Treg对Th17抑制减弱在银屑病发生和维持中起关键作用。已有研究表明NF-κB调控促炎（IL-1β和IL-6）和抗炎细胞因子（p53）的产生，Stat3可抑制NF-κB诱导基因的表达，组蛋白去乙酰化酶Sirt1与Foxp3共定位于胞核，可降低Treg细胞的功能，但对Treg产生IL-17及是否通过Sirt1-Stat3-NF-κB-p53通路调控Th17的分化及效应功能尚待阐明。本研究首先检测斑块状和点滴状银屑病中Sirt1在Treg和Th17上的表达及对Treg抑制Th17的影响；然后分析Sirt1抑制剂对 Treg/Th17产生IL-17及对Th17与角质形成细胞相互作用的影响，并分析NF-κB、Stat3和p53磷酸化和乙酰化水平的改变。以探讨Sirt1在银屑病中的免疫调节机制，为银屑病治疗引入新的靶点。

银屑病是一种由Th1和Th17介导的慢性炎症性疾病，调节性T细胞数量的减少或功能的缺陷导致效应性T细胞的过度增殖可能与银屑病的发生相关。但我们的研究发现银屑病皮损和外周血Foxp3+Treg细胞是增加的，因此提出是否银屑病皮损中Foxp3+Treg细胞在炎症状态下转变成了分泌IL-17的细胞的假说，并想进一步探讨Sirt1在这一转变过程的作用机制。但与设想不一致的是通过免疫荧光双染技术发现银屑病皮损中Foxp3+细胞几乎不表达IL-17，这与体外研究的结果不一致。银屑病斑块状皮损中IL-17主要由肥大细胞产生，点滴状皮损中IL-17部分由CD4+T细胞产生，这与前期研究点滴状银屑病患者外周血产生IL-17的CD4+T细胞比例增加是一致的。非常有趣的是我们发现皮损和外周血中产生IL-17的细胞主要都是FcεRI+的细胞，这提示IgE-FcεRI通路可能参与IL-17的产生。因此，我们研究了IgE和FcεRI在银屑病皮损中的表达，结果发现银屑病皮损中IgE+和FcεRI+细胞显著高于正常对照，且主要表达在CD32+抗原呈递细胞和Tryptase+肥大细胞上，ustekinumab成功治疗可显著降低皮损中IgE和FcεRI的表达。39%银屑病患者外周血总IgE增加，传统治疗和生物制剂成功治疗均可显著降低血清总IgE的水平。IgE-FcεRI通路主要参与特应性皮炎的发生，为什么会在银屑病发病中起作用，两者在机制上有何异同。因此，我们进一步比较的IgE和FcεRI在银屑病和特应性皮炎中的差异。结果发现银屑病患者皮损中IgE和FcεRI虽然较正常人高，但显著低于特应性皮炎患者。血清总IgE水平及特异性IgE的阳性检测率在银屑病患者也显著低于特应性皮炎患者。体外实验发现粉尘螨抗原可呈浓度依赖性诱导银屑病患者PBMC中CD32+细胞产生IL-17，银屑病患者产生IL-17的CD32+细胞的比例显著高于正常对照和特应性皮炎患者，提示粉尘螨抗原可能通过CD32分子介导IL-17信号通路参与银屑病发生。该项研究发现在国内外还未见相关报道，且临床上银屑病患者接触粉尘螨抗原后可诱发或加重病情，因此，我们将进一步申请面上基金深入探讨粉尘螨抗原通过CD32分子介导IL-17信号通路在银屑病发病中的作用机制。

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