雌激素通过PI3K/Akt信号通路减缓梗阻性肾病分肾功能减退的机制研究

Our previous study found that perimenopausal female patients with obstructive nephropathy were more likely to develop non-functioning kidney than male, and there existed protective effect of estrogen on the loss of split renal function caused by unilateral ureteral obstruction among rats, but the mechanism is still unclear. Finding the right medication to slow down the decline of split renal function when waiting for the treatment of obstructive nephropathy or during the course of release of obstruction is quite important. Previous studies showed that, PI3K/Akt signaling pathway involved in estrogen receptor -mediated process and the development of unilateral ureteral obstruction. Therefore, we believe that estrogens play the protective effect of split renal function on unilateral ureteral obstruction via PI3K/Akt signaling pathway. We first plan to try to expand the sample population to verify the protective effect of estrogen. Secondly, the application of western blotting and RT-PCR techniques in cell and animal levels will be used to clarify the estrogen receptor types, and to detect activation of PI3K/Akt signaling pathway induced by estrogen regulation and PI3K inhibition. In all, we hope to clarify the molecular mechanisms of estrogen of protective effect on unilateral ureteral obstruction and to provide experimental basis for in-depth understanding of the pathogenesis of obstructive nephropathy and the selection of therapeutic target.

我们前期研究发现梗阻性肾病患者围绝经期女性较男性更易发展为肾脏无功能，且雌激素对单侧输尿管梗阻大鼠模型所致分肾功能的减退具有一定的保护作用，但其机制尚不清楚。寻找合适的药物，以减缓梗阻性肾病等待治疗或治疗过程中梗阻持续状态时分肾功能的减退非常重要。研究表明，PI3K/Akt信号通路参与介导雌激素受体的作用过程以及单侧输尿管梗阻的发展过程，因此我们推测，雌激素通过PI3K/Akt信号通路发挥对单侧输尿管梗阻分肾功能的保护作用。本项目首先扩大样本群体验证雌激素的保护作用；其次应用western blotting和RT-PCR等技术分别在细胞和动物水平明确雌激素主要作用受体类型，并检测雌激素调节、PI3K抑制等对单侧输尿管梗阻模型PI3K/Akt信号通路表达活化的影响。期望能阐明雌激素对单侧输尿管梗阻模型分肾功能保护作用的分子调控机制，为深入理解梗阻性肾病的发病机制及治疗靶点的选择提供实验基础。

我们前期研究发现梗阻性肾病患者围绝经期女性较男性更易发展为肾脏无功能，且雌激素对单侧输尿管梗阻大鼠模型所致分肾功能的减退具有一定的保护作用，但其机制尚不清楚。本研究在细胞水平上，氯化钴（CoCl2）可成功建立上皮间质转化（EMT）模型，而雌激素作用可降低EMT的进展，通过雌激素处理细胞可显著降低EMT； “雌激素抑制EMT变化”可以被PI3K-AKT信号通路中的AKT抑制剂ly294002所block，说明雌激素对分肾功能的保护确实可能通过PI3K-AKT信号通路产生作用。但进一步研究将梗阻性肾病的分肾功能减退转化为缺氧诱导的细胞EMT以从细胞学水平进行定量检测，了解雌激素对缺氧诱导的上皮间质转化的作用机制，发现雌激素的保护作用可能既不是通过PI3K-AKT-mTOR发挥，也不是通过阻断EMT而发挥，该结果需进一步深入研究。但ER beta和 GPR30在缺氧模型中的表达改变提示其可能与雌激素保护作用的发挥有一定的关系。在前期动物模型制备过程中，课题组还发现了一种新的输尿管损伤的治疗方法，以此可减少由输尿管损伤，尤其是中上段这一类的临床难治性输尿管损伤所导致的肾功能损害。犬全厚膀胱瓣代长段输尿管成形手术后，新输尿管可功能学通畅存活，新输尿管可组织病理学存活；犬半厚膀胱瓣代长段输尿管成形手术后，新输尿管可功能学通畅、组织病理学存活。提示新的手术方式对梗阻性肾病的分肾功能保护具有积极的作用。本课题组通过分子生物学方法，研究了雌激素对梗阻性肾病分肾功能保护的机制，并提出了创新的手术方式以保存梗阻性肾病的分肾功能，进行了临床转化研究，得到了较好的临床效果。

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