羟基类固醇硫酸基转移酶SULT2B1在中毒性肝损伤修复中的作用和机制

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81270497
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    75.0万
  • 负责人：
    李晓波
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    H0308.药物、毒物及酒精性消化系统疾病
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

The occurrence of drug/toxin-induced liver injury is getting increasing recently. The dynamic interaction between liver injury and compensatory tissue repair plays a pivotal role in determining the ultimate outcome of hepatotoxicity initiated by drugs or toxins. Our previous work found the expression of hydrosteroid sulfotransferase SULT2B1 was dramatically upregulated in the liver of hepatotoxicity model induced by CCL4、ANIT、DDC and TAA. However, the role of SULT2B1 in the tissue repair during the drug/toxin-induced liver injury remains to be elucidated. Based on our previous study, we propose that SULT2B1 may regulate the progression of tissue repair in drug/toxin-induced liver injury by participating in the following three facets: the proliferation of hepatocytes, activation of fat storing stellate cells (HSCs) and the cell proliferation and differentiation of hepatic oval cells. To clarify the proposal, we design the following experiments. Firstly, Lenti-SULT2B1-siRNA and Lenti-SULT2B1 will be delivered into C57BL/6J mice with liver injury induced by DDA or TAA via tail vein injection. The cell proliferation of hepatocytes, the activation of HSCs and the number of HOCs will be detected. Secondly, the primary mouse hepatocytes and HSCs will be co-cultured. The effect of upregulated SULT2B1 induced by DDC/TAA in the hepatocytes on the activation of HSCs will be studied. The underlying mechanisms will be further explored. Thirdly, the effect of upregulated SULT2B1 induced by DDC/TAA in the hepatocytes or the primary hepatic oval cells on the cell proliferation and differentiation of hepatic oval cells will be investigated. The underlying mechanisms will be further explored. The present project will clarify the role of SULT2B1 in the tissue repair of the drug/toxin-induced liver injury, and then provide a novel target for treating drug/toxin-induced liver injury.
药物/毒物诱导的中毒性肝损伤进程中肝组织损伤与修复并存。本课题前期发现，在多种中毒性肝损伤模型中，肝脏羟基类固醇硫酸基转移酶2B1(SULT2B1) 表达显著增高。本项目据前期工作提出：SULT2B1通过影响肝细胞增殖、星状细胞（HSCs）活化和卵圆细胞（HOCs）增殖分化在中毒性肝损伤修复中发挥重要作用。本项目拟首先，在DDC和TAA两种毒物诱导的肝损伤模型中尾静脉注射SULT2B1干扰/过表达慢病毒，研究SULT2B1对肝细胞增殖、HSCs活化、HOCs数目等的影响及机制；其次，利用小鼠肝细胞和HSCs共培养模型，研究DDC/TAA诱导肝细胞中SULT2B1增高对HSCs活化状况的影响及机制；最后，研究DDC/TAA诱导肝细胞/HOCs中SULT2B1增高对小鼠HOCs增殖分化的影响及机制。本课题将阐明SULT2B1在中毒性肝损伤修复中的作用及机制，为防治中毒性肝损伤提供新的作用靶点。

结项摘要

肝损伤修复过程中伴随着肝卵圆细胞的大量增殖，而调控肝卵圆细胞增殖的分子机制尚未完全阐明。羟基类固醇硫酸基转移酶2B1b（SULT2B1b）能高度选择性的硫酸化3β-羟基类固醇，如胆固醇、氧化固醇、DHEA、孕酮等。本研究发现，在DDC或者其他毒物诱导的肝损伤模型中，肝卵圆细胞大量增殖，同时SULT2B1b在肝组织中的表达显著升高，且主要表达在肝卵圆细胞中，而非肝细胞中。与WT小鼠相比，SULT2B1-/-小鼠的肝损伤程度明显减轻、肝卵圆细胞标志物的表达明显减低、SULT2B1-/-小鼠来源的肝卵圆细胞体外增殖能力明显降低。鼠尾静脉注射过表达SUT2B1b腺病毒可促进肝卵圆细胞的增殖；转染过表达SUT2B1b腺病毒可促进肝卵圆细胞系WB-F344细胞的增殖，而转染SULT2B1b-siRNA干扰SUT2B1b则抑制WB-F344细胞的增殖。以上结果证实在肝损伤过程中，过表达的SULT2B1b可促进肝卵圆细胞增殖和肝损伤进展。继而我们又进一步研究了SULT2B1b促进肝卵圆细胞增殖和肝损伤进展的机制。我们发现SULT2B1-/-小鼠肝脏LXRs降低幅度较WT小鼠小，提示SULT2B1b可抑制LXRs的激活；通过LC-MS检测DDC诱导的肝组织中22-羟化固醇、25-羟化固醇和24,25-环氧胆固醇等氧化固醇的含量，结果显示氧化固醇在SULT2B1-/-小鼠肝组织中的含量较WT小鼠显著升高，进而导致SULT2B1-/-小鼠肝脏LXRs活性增高。我们进一步证实氧化固醇不仅可以促进LXRs的激活，而且可以抑制WB-F344细胞中STAT3的磷酸化。在肝损伤时，我们在体内激活LXRs可抑制肝卵圆细胞的增殖，而转染LXRs-siRNA干扰LXRs则促进WB-F344细胞的增殖，同时提高STAT3的磷酸化水平， LXR-siRNA介导的低表达LXRs可促进WB-F344细胞增殖，而SULT2B1b可减弱LXRs对WB-F344细胞的抑增殖作用。这些结果提示SULT2B1b可通过降低LXRs活性进而激活IL-6/gp130/STAT3信号通路，从而促进肝卵圆细胞的增殖。综上所述，在DDC诱导的肝损伤过程中，上调表达的SUT2B1b通过硫酸化氧化固醇以降低LXRs的活性，继而激活IL-6/gp130/STAT3信号传导通路，促进肝卵圆细胞的增殖，卵圆细胞进而分化为大量的胆管细胞增殖且无

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Tryptase promotes atherosclerotic plaque haemorrhage in ApoE-/- mice.
类胰蛋白酶促进 ApoE-/- 小鼠动脉粥样硬化斑块出血
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0060960
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Zhi X;Xu C;Zhang H;Tian D;Li X;Ning Y;Yin L
  • 通讯作者：
    Yin L
Estrogen sulfotransferase (SULT1E1) regulates inflammatory response and lipid metabolism of human endothelial cells via PPAR gamma
雌激素磺基转移酶 (SULT1E1) 通过 PPAR gamma 调节人内皮细胞的炎症反应和脂质代谢
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Molecular and Cellular Endocrinology
  • 影响因子：
    4.1
  • 作者：
    Yanxia Ning;Sifeng Chen;Lianhua Yin;Xiaobo Li
  • 通讯作者：
    Xiaobo Li
Effects of PPAR-alpha agonist and IGF-1 on estrogen sulfotransferase in human vascular endothelial and smooth muscle cells
PPAR-α激动剂和IGF-1对人血管内皮和平滑肌细胞雌激素磺基转移酶的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Molecular Medicine Reports
  • 影响因子：
    3.4
  • 作者：
    Li, Yintao;Xu, Yali;Li, Xiabo;Qin, Yejun;Hu, Renming
  • 通讯作者：
    Hu, Renming

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  • 作者：
    白震;郑立臣;解宏图;李晓波;丁雪丽;何红波;张明;张旭东
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    张旭东

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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