从组蛋白乙酰化调控细胞凋亡角度探讨骨髓增生异常综合征中医“正虚”、“瘀毒”证型特点的表观遗传学机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81202666
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    陆嘉惠
  • 依托单位：
    上海中医药大学
  • 学科分类：
    H3108.中医内科学
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2015-12-31

项目摘要

Abnormal epigenetics regulation is the important pathogenesis of Myelodysplastic Syndrome(MDS).It is essential to find effective and safe interventions of epigenetics regulation by the current clinical research.In recent years,some clinical studies have confirmed the effect of the Chinese Medicine(TCM) in MDS.In order to further investigate the targeting effect in epigenetics regulation of TCM in MDS,we will clarify the correlation between abnormal epigenetics regulation and TCM syndromes features of Vital Qi Deficiency and Stasis Toxin,which will prove the scientific connotation of TCM syndromes transformation and therapeutic principles.Our previous studies have indicated the Chinese Medicine syndrome of MDS,Vital Qi Deficiency and Stasis Toxin,which is correlated with western medicine risk degrees and dysregulated apoptosis.This time,we will examine acetylation sites and enrichment of genome-wide histone H3 and H4 of the normal and the MDS of different risk degree by chip-seq,which is to analysis the dynamic changes of acetylation,risk degree,and malignancy trend of MDS.Then we will observe the different therapeutic mechanisms with the dynamic changes of the Chinese medicine recipe with different composition of the 'vital-Qi' and the 'eliminating evil' medicine, all that is the TCM syndromes transformation theory on MDS,Vital Qi Deficiency and Stasis Toxin,explained by the epigenetics mechanism.
表观遗传学异常是MDS发病的重要病理机制，寻找有效、安全的改变患者表观遗传表达的干预措施是当前临床研究的重要方向。临床已证实"健脾补肾、活血解毒"中药治疗MDS具有良好疗效，为深入探讨其在改善患者表观遗传学方面的靶向作用，阐释异常表观遗传学环节与中医"正虚"、"瘀毒"证型特点的内在联系，证明MDS证型演变的科学内涵和相应的中医治则治法机理，本研究在既往MDS中医"正虚"、"瘀毒"证型演变与西医危度分层、凋亡机制相关性研究的基础上，以"组蛋白乙酰化介导的细胞凋亡通路"为切入点，应用chip-seq技术分析正常人、不同IPSS危度分组MDS全基因组组蛋白H3和H4发生乙酰化修饰的位点及富集程度，分析其与MDS危度分层、恶性程度及转恶趋势相关的动态性变化，观察不同"扶正"、"祛邪"药物构比对此特征性动态变化的差异作用，用以方测证法阐释MDS中医"正虚瘀毒"证型演变理论的表观遗传学机制。

结项摘要

表观遗传学异常是MDS重要发病机制。本研究采用免疫磁珠分选骨髓CD34+细胞,运用荧光比色法、组蛋白试剂盒、RT-PCR、流式细胞仪检测等方法从TLR2mRNA/βarrestin 1/组蛋白乙酰化通路机制分析不同危度、不同中医分型MDS组蛋白乙酰化、基因转录、细胞凋亡水平的差异性。研究分析结果显示：1.低中危组凋亡率、TLR2mRNA均明显高于中高危组及正常组（P<0.01）；低中危组TLR2mRNA与凋亡率表达呈正相关；低中危组β-arrestin1mRNA表达及组蛋白H4乙酰化水平均高于中高危组（P<0.01），H4乙酰化水平与凋亡率、TLR2表达呈正相关。研究证实TLR2mRNA高表达水平可能促进MDS骨髓 CD34 +细胞凋亡，TLR2/βarr1/组蛋白乙酰化主要介导低中危MDS细胞凋亡。2.体外研究表明TLR2激动剂（MALP2）处理CD34+细胞组蛋白乙酰转移酶p300mRNA的表达明显增加（P＜0.01）；βarr1shRNA组p300mRNA的表达下降程度明显高于MALP2+βarr1shRNA组（P＜0.01）；各组CBPmRNA表达无统计学差异（P>0.05）。结果证明MALP2激活TLR2上调βarr1mRNA表达，促使其向细胞内转移, 使p300mRNA的表达水平增高，增加H4乙酰化及相关靶基因转录进而影响细胞凋亡。3.正虚型MDS TLR2 mRNA表达与细胞凋亡水平呈正相关，说明TLR2mRNA高表达促进正虚型MDS骨髓 CD34 +细胞凋亡；正虚型MDS的HAT活性水平较高，其上调介导了MDS凋亡增加，随着疾病进展后期“瘀毒型”MDS TLR2、β-arrestin1、H4乙酰化水平相对减少。本研究证实低中危组乙酰化水平高于中高危组，组蛋白去乙酰化酶抑制剂可用于MDS的治疗。βarr1 mRNA表达与TLR2mRNA其表达水平在MDS不同危险度分组之间表达存在差异，且有相同的进展趋势，可能与MDS危险程度分级以及疾病进展密切相关；证明TLR2mRNA/βarrestin 1及组蛋白乙酰化相关指标所体现的疾病内在病理机制与中医证型的关系，进一步充实MDS中医证治规律研究。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（3）
科研奖励数量（3）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Apoptosis in human myelodysplastic syndrome CD34+ cells is modulated by the upregulation of TLRs and histone H4 acetylation via a β-arrestin 1 dependent mechanism
人骨髓增生异常综合征 CD34 细胞的凋亡通过 β-arrestin 1 依赖性机制通过 TLR 和组蛋白 H4 乙酰化的上调来调节
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Experimental Cell Research
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Ling-Yan Hu;Yu-Guang Wang;Yong-Ming Zhou;Jia-Hui Lu
  • 通讯作者：
    Jia-Hui Lu
骨髓生异常综合征中西医结合临床与实验研究现状
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国中西医结合杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    许鸣;陆嘉惠
  • 通讯作者：
    陆嘉惠
&ldquo;扶正气&rdquo;及&ldquo;祛毒邪&rdquo;治疗骨髓增生异常综合征之&ldquo;虚&rdquo;与&ldquo;毒&rdquo;的探讨
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中医学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    姜一陵;陆嘉惠
  • 通讯作者：
    陆嘉惠
骨髓增生异常综合征发病机制研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    中国实验血液学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    许鸣;陆嘉惠
  • 通讯作者：
    陆嘉惠
骨髓增生异常综合征中医证型研究进展
  • DOI：
    10.1007/s00018-011-0652-3
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    上海中医药杂志
  • 影响因子：
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  • 作者：
    许鸣;陆嘉惠
  • 通讯作者：
    陆嘉惠

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  • 通讯作者：
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    陆嘉惠;谢良碧;秦忠立;李学禹
  • 通讯作者：
    李学禹
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    10.13422/j.cnki.syfjx.20180618
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    2018
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  • 作者：
    许鸣;郭元成;任建业;徐白雪;曽庆;胡琦;陆嘉惠
  • 通讯作者：
    陆嘉惠

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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