基于小样本异构数据和人工智能的罕见病的精确诊断

Rare diseases refer to the diseases that affect a small proportion of the population, but the total number of patients is considerable due to the variety of rare diseases. Missed diagnosis, misdiagnosis and inappropriate treatment decisions are very common in patients with rare diseases. Therefore, the diagnosis and treatment of rare diseases has always been one of the major problems that modern medicine urgently needs to overcome. With the progress of science and technology, the development of artificial intelligence brings light to this challenging problem. It is extremely necessary and urgent to use artificial intelligence to accurately diagnose rare diseases and assist decision-making treatment..This project intends to integrate different types of heterogeneous data, such as medical images, electronic medical records and omics data, and systematically establish artificial intelligence algorithms based on small sample datasets for the recognition and diagnosis of human rare diseases. Through generalization technology, the generalization capability of artificial intelligence algorithms in multi-task diagnosis is enhanced, which enables the algorithm to simultaneously diagnose various rare human diseases. On this basis, the pathogenic mutation genes and specific mutation sites associated with diseases were further screened, and the association between mutation and pathogenicity was analyzed and discussed. A set of new ideas and methods were provided for the identification and diagnosis of human rare diseases, which could help the timely diagnosis and early prevention of rare diseases and provide help for the next clinical treatment.

罕见病是指患病人数占总人口的很小比例的疾病，但因为罕见病种类繁多，患病的总人数非常可观。漏诊、误诊以及不适当的治疗决策在罕见病患者中很常见，因此，罕见病的诊断和治疗一直是现代医疗亟需攻破的重大难题之一。随着科学技术的进步，人工智能的发展则给这一挑战性的问题带来曙光，利用人工智能来精准诊断罕见病和辅助决策治疗方案是一件极其必要和紧迫的事情。.本项目拟整合医学影像、电子病历、组学数据等多种不同类型的异构数据，系统地建立基于小样本数据集的人工智能算法，用于识别和诊断人类罕见病；通过泛化技术，提升人工智能算法在多任务诊断中的泛化能力，使得该算法具备同时诊断多种不同罕见病的能力，在此基础上，进一步筛选出和疾病相关联的致病突变基因及具体的突变位点，分析和探讨突变与致病性的关联，为人类罕见病的识别和诊断提供一套新思路与新方法，助于罕见病的及时诊断和早期预防，为下一步的临床治疗提供帮助。

在全球公认的7000余种罕见病中，有近80%的罕见病都是遗传基因突变造成的，而目前仅5%左右的罕见病能被有效诊断与治疗。引导编辑是一种精准的、万能的基因编辑技术，该技术只借助设计好的pegRNA和sgRNA，便可实现任意编辑，包括碱基替换、碱基插入和碱基删除以及任意组合编辑，因此引导编辑在临床基因治疗研究中极具潜力，原则上可以纠正包含罕见病在内的高达89%的已知的人类疾病相关的基因突变。不过，引导编辑影响机制不明，其编辑效率依赖于pegRNA和sgRNA，难以通过计算模型进行有效预测，而pegRNA和sgRNA的设计又严重依赖于实验尝试，是一项既复杂又耗时的工作，极大的限制了引导编辑技术的应用。.本项目设计并开发了一种基于深度学习和迁移学习的预测引导编辑效率的人工智能模型，并基于公开的、小样本量的引导编辑数据和重采样技术训练该模型，大大提高了模型预测的准确性和泛化性，可以准确通用地预测各种不同pegRNA的编辑效率，并从数以万计的候选设计中推荐出最优pegRNA和sgRNA设计。我们在多个不同的公开数据集上评估和验证了该模型在编辑效率预测和最优引导编辑设计的能力，并且显著地优于多种对照的人工智能算法，证明了模型的准确性和通用性。我们从人类遗传突变数据库ClinVar中筛选了多个致病位点，基于模型针对不同引导编辑系统的最优设计成功地将多种人类致病遗传突变高效率且低副产物地安装到人类基因组中，进一步证明了模型最优设计的高效性和可靠性。我们将人工智能模型应用到ClinVar中所有的人类致病遗传变异，从而构建了一个包括罕见病在内的人类致病遗传突变的最优引导编辑设计数据库，可以用于安装和纠正相应的致病突变。为了简化引导编辑设计，我们开发了易于使用的网站，方便用户利用我们的网站对任意的引导编辑进行最优设计。我们的研究对未来引导编辑的应用具有重要意义，除了罕见病外，也有助于包括遗传疾病、肿瘤、艾滋病在内的多个治疗领域的发展，为疾病的基因治疗和药物靶点筛选提供帮助和参考，从而促进个体化精准医疗的快速发展。我们还从空间转录组的角度总结和讨论了空间转录组技术、数据和分析方法在未来疾病诊断、药物研发和临床治疗等生物医学方面的应用。此外，设计和开发了人工智能模型对儿童青少年的自杀行为进行风险预测和危险因素分析。.

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