胰岛β细胞特异性敲除Cdc42对机体血糖稳态的影响及其机制研究

Cell division cycle 42 (Cdc42) protein is a small molecule GTPase in Rho family. It was shown that Cdc42 participates in glucose stimulated insulin secretion in vitro. Glucose and amino acid are the major physiological stimulators in insulin biosynthesis and secretion. The abnormal function in glutamine-glutamate metabolism and its related enzymes is linked to insulin secretion and diabetes. Cdc42 enhances the function of glutaminase which converts glutmine to glutamate and promotes cell proliferation in cancer. There are high expression level of glutaminase in pancreatic islets. Our preliminary data revealed that specific deletion of Cdc42 in pancreatic β cells impaired the glucose tolerance in mouse and decreased the expressions of insulin and glutaminase in pancreatic islets. In this proposal, we are aiming to study the role of Cdc42 in glucose homeostasis, the molecular pathway of Cdc42 in regulating the biosynthesis and secretion of insulin by glucose and glutamine-glutamate metabolism via glutaminase, and to determine the possible targets and molecular network of Cdc42 in pancreatic β cells. We hope it will provide scientific supports in controlling or treatment of diabetes.

细胞分裂调控蛋白42(Cdc42)是Rho家族中的小分子GTP酶。体外研究表明，Cdc42参与葡萄糖刺激的胰岛素分泌。葡萄糖、氨基酸是机体中调节胰岛素合成分泌的主要生理刺激因子。谷氨酰胺/谷氨酸代谢及其相关代谢酶功能异常在胰岛素分泌以及糖尿病发生中的作用日益受到重视。Cdc42增强肿瘤细胞谷氨酰胺酶活性，谷氨酰胺转变为谷氨酸提供能源。胰岛中谷氨酰胺酶高表达。我们的前期研究表明，胰岛β细胞特异性敲除Cdc42小鼠的葡萄糖耐量下降，胰岛素合成分泌减少，胰岛中谷氨酰胺酶表达下降。我们希望进一步研究明确以下几点：（1）Cdc42缺失干扰机体血糖稳态的影响因素；（2）Cdc42是否在胰岛β细胞中通过谷氨酰胺酶调节谷氨酰胺/谷氨酸代谢参与胰岛素的合成分泌及其作用机制；（3）寻找增强胰岛β细胞功能的作用靶点，为开发新型防止糖尿病药物提供可靠依据。

糖尿病是由于机体内胰岛素的绝对或相对不足导致血糖水平显著升高所致的全身性多器官损伤的综合症，其发病率高达人群的10%。葡萄糖、氨基酸和游离脂肪酸是机体内调节胰岛β细胞胰岛素合成、分泌，维持和调节机体糖代谢平衡的主要生物分子。本课题从葡萄糖、谷氨酰胺/谷氨酸与胰岛素合成分泌的关系入手，在整体、胰岛以及胰岛β细胞水平较系统探讨了小分子GTP酶Cdc42在调节机体血糖平衡、β细胞胰岛素合成与分泌中的作用及其可能的分子机制。我们的结果显示，特异性敲除胰岛β细胞Cdc42基因对小鼠的发育繁殖，外周组织的胰岛素利用没有明显影响；但显著减弱机体的葡萄糖耐受能力，减弱谷氨酰胺协同葡萄糖促胰岛素分泌的能力。Cdc42可能通过ERK1/2-NeuroD1信号通路影响胰岛素的合成与分泌；此外，Cdc42还可通过调控转录因子Stat3活性影响胰岛β细胞中谷氨酰胺酶的表达，Cdc42缺失导致谷氨酰胺酶的减少，进而影响谷氨酰胺/谷氨酸的促胰岛素分泌。我们的结果表明，Cdc42在葡萄糖、谷氨酰胺调节胰岛素的合成分泌中起着重要作用，我们的研究发现及其机制的阐明将进一步丰富和完善胰岛素合成分泌网络调控机制，将为临床上糖尿病的防治提供新的思路和实验依据。

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