EGFR小分子配体DHBB通过EGFR激酶非依赖性通路诱导肺癌细胞死亡的分子机制研究

EGFR kinase inhibitor resistance is an important cause of clinical EGFR-targeted chemotherapy failure. It is urgent to explore new EGFR targeted therapy strategies. Scientists recently pay attention to the the role of EGFR kinase-independent function in tumor development. Studies have shown that the interaction between extracellular domain of EGFR with the sodium/glucose transporter 1 (SGLT1) play an important role in promoting tumor cell survival and kinase inhibitor resistance, and inhibition of this interaction can induce tumor cell death. However, no small molecules inhibiting the interaction of EGFR with SGLT1 were reported. Our previous study found that a derivative of betulinic acid DHBB binds to the extracellular domain of EGFR, inhibits the interaction between EGFR and SGLT1, and initiates autophagy to kill EGFR-positive lung cancer cells. Therefore, this project aims to elucidate the molecular mechanism by which DHBB inhibits the interaction between EGFR and SGLT1, demonstrates the key pathway of autophagy initiation and evaluates the anti-lung cancer and chemosensitization activity of DHBB in vivo. The application of this project may provide a leading compound for the development of new anti-lung cancer drugs targeting EGFR kinase-independent function and also provide new ideas for EGFR targeted therapy and chemosensitization. Meanwhile, this project will enrich and deepen the understanding of EGFR kinase-independent function.

EGFR激酶抑制剂耐药是EGFR靶向化疗失败的重要原因，急需探索新的EGFR靶向治疗策略。最近EGFR激酶非依赖性功能在肿瘤发展中的作用引起科学家们的关注。EGFR胞外段与钠/葡萄糖转运体1（SGLT1）相互作用在促进肿瘤存活和激酶抑制剂耐药中发挥着重要作用，抑制两者相互作用可诱导肿瘤细胞死亡，但目前尚未有抑制两者相互作用的小分子。申请人前期研究发现白桦酸衍生物DHBB和EGFR胞外段结合，抑制EGFR与SGLT1相互作用，诱导EGFR阳性肺癌细胞自噬性死亡。本项目拟在前期工作基础上进一步阐明DHBB抑制EGFR与SGLT1相互作用的分子机制，明确其诱导自噬性死亡的信号通路，评价DHBB体内抗EGFR阳性肺癌和化疗增敏活性。本项目的实施可为靶向EGFR激酶非依赖性功能的抗癌新药研发提供先导化合物，也为EGFR靶向治疗和化疗增敏提供新的思路，同时丰富和深化对EGFR激酶非依赖性功能的认识。

表皮生长因子受体（EGFR）在非小细胞肺癌（NSCLC）进程中扮演着重要角色，与肿瘤发生发展、血管新生、侵袭转移和化疗耐药等息息相关，因此被当作临床治疗的重要靶点。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）被广泛用于EGFR阳性尤其是EGFR原癌突变的NSCLC的治疗并取得了一定的临床效果。然而，EGFR TKIs固有耐药和获得性耐药频发，且EGFR存在非激酶活性驱动的促癌机制，严重阻碍了EGFR TKIs的临床应用。特异性诱导肿瘤EGFR降解可能是更全面和有效的靶向治疗策略，有助于提高NSCLC的临床治疗效果和克服EGFR TKIs耐药。此外，EGFR抑制剂的毒副作用大大影响了患者的生存质量。因此，本研究通过筛选天然来源小分子化合物库，寻找低毒高效的EGFR特异性降解小分子，并研究其抗NSCLC活性和作用机制。. 本研究的主要结论如下：23-羟基白桦酸衍生物DPBA是一种全新的EGFR小分子配体，通过内吞-溶酶体途径特异性诱导EGFR降解，抑制EGFR下游促存活通路，从而诱导EGFR阳性NSCLC细胞（包括野生型和突变型）死亡；DPBA特异性结合于EGFR胞外段的天冬氨酸位点，但与天然配体EGF的结合位点不同，其未诱导EGFR二聚化、磷酸化和泛素化，而通过flotillin依赖性的脂伐介导EGFR内吞降解，且不依赖于EGFR的酪氨酸激酶活性和发动蛋白dynamin2；DPBA激活Rab5和Rab7介导EGFR溶酶体降解，而未诱导EGFR通过循环内吞体输送回细胞膜；DPBA诱导多种细胞和病人来源的NSCLC移植瘤EGFR降解，抑制肿瘤生长。. 本研究提供了一个新的EGFR特异性小分子配体可作为克服EGFR TKIs固有耐药和获得性耐药的药物先导物，为EGFR阳性NSCLC靶向治疗策略的开发提供新的思路，同时也提供了一个可用于进一步研究EGFR内吞和降解机制的新型探针分子。

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