B7-H4+巨噬细胞亚群参与构建肺腺癌胸膜预转移小生境及其作用机制的研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81672280
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    陈成
  • 依托单位：
    苏州大学
  • 学科分类：
    H1818.肿瘤免疫治疗
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Tumor metastasis is not only dependent upon the characteristics as well as invasion and migration potential of cancer cells but is also related to the interaction between tumor and metastatic niche cells. In our previous study, B7-H4-expressing macrophage (CD68+ cells) was in increased lung cancer compared among patients with tuberculosis and healthy donors. Intracellular levels of IL-10, TGF-β, VEGF and CCR2 expression in B7-H4+CD68+ macrophage were high than those in B7-H4-CD68+ macrophage, but a decrease secretion of IL-15 in B7-H4+CD68+ macrophage. In malignant pleural effusion (MPE) model mice, the infiltration of B7-H4+CD68+ macrophage in both abnormal and healthy pleural represented an increase compared with that in the corresponding spleen, liver and lung. We hypothesized that B7-H4+CD68+ macrophage was involved in the development of pleural pre-metastatic niche of lung adenocarcinoma. In this study, using cytology, immunology and animal methodology, we would define the formation of B7-H4+macrophage in tumor microenvironment of lung adenocarcinoma and its mechanism of infiltration of B7-H4+CD68+ macrophage in pleura. Then, it is to investigate the influence of B7-H4+CD68+ macrophage on the pleural vascular function and immune microenvironment. Furthermore, we would observe the therapeutic effect of local B7-H4 monoclonal antibody injection on MPE. Through the above research can improve the understanding of the immunological mechanism of metastasis of lung adenocarcinoma with pleural and provide valuable data for clinical treatment. Our data would support the possibility that B7-H4+ tumor macrophages contribute the process of pleural metastasis of lung adenocarcinoma, suggesting the B7-H4 mAb may be used as a reliable therapeutic reagent in MPE.
肿瘤的转移不仅和癌细胞生物学特性有关，也被认为和“肿瘤预转移小生境”发生有关。本课题组研究发现，肺癌患者存在一群以表达B7-H4为特点的巨噬细胞(M）亚群，和B7-H4-M相比具有不同的IL-10、TGF-β、IL-15、VEGF分泌和CCR2的表达，并能显著上调肺腺癌细胞CXCR4表达；在恶性胸腔积液小鼠模型中，不同于肝脏、肺脏和脾脏，健侧和患侧胸膜中均高水平浸润B7-H4+M。据此假说，B7-H4+M通过不同的免疫因子分泌和B7-H4固有免疫特性参与构建肺腺癌胸膜预转移小生境。鉴此，本项目将以肺腺癌胸膜转移为研究对象，基于前期研究，运用细胞学、免疫学、动物学方法，探讨B7-H4+M在肺腺癌微环境中的形成，分析其胸膜浸润机制及其对胸膜血管功能和免疫微环境的影响，并观察B7-H4单抗对恶性胸腔积液的治疗作用。通过以上研究可提高对肺腺癌胸膜转移免疫学机制的认识，为其临床治疗提供有价值的数据。

结项摘要

胸膜是肺部肿瘤常见转移部位，是临床肺癌治疗中需密切关注的并发症，也是良好的肺癌微环境研究对象。本项目以B7-H4、B7-H4+巨噬细胞为切入点对肺癌致胸腔积液、转移性肺癌进行了系列研究，并开展了B7-H4抗体治疗恶性胸腔积液的实验研究，同时对恶性胸腔积液中浸润T细胞亚群作了系列分析，取得的成果如下，1）发现B7-H4在癌细胞胞浆中普遍存在，但细胞核中B7-H4存在差异表达，提示B7-H4分子的细胞核/细胞浆的转位反映了肿瘤的发展过程。2）建立了恶性胸腔积液模型，恶性胸水和局部胸膜肿瘤组织均高水平浸润B7-H4+巨噬细胞。3）观察了B7-H4单抗对恶性胸腔积液的治疗作用，动物实验结果显示有效率80％。4）对恶性胸腔积液中CD39+CD8+T细胞的浸润及其意义进行了研究，发现了CD39+CD8+T细胞和伴或不伴驱动基因改变的肺腺癌性恶性胸水密切相关，并且表现为耗竭性T细胞表型。5）恶性胸腔积液中T细胞亚群的线粒体功能分析，与自身外周血相比，恶性胸水中的CD8+T细胞线粒体质量更少,膜电势更低。6）探讨了4-1BB信号增强PD-L1单抗增强抑制肺癌细胞生长的作用及其机制， PD-L1单抗不能发挥有效地抑制肿瘤生长的作用，但联合4-1BB单抗后，PD-L1单抗抑制肿瘤生长作用明显得到增强，肿瘤微环境分析发现，联合治疗能进一步增强局部Th1型免疫应答，尤其是能提高Resident T细胞的浸润水平，PD-L1和4-1BB单抗联合处理能进一步提高Resident T细胞杀伤肺癌细胞能力。项目建立了恶性胸腔积液研究技术，完善了肿瘤免疫治疗和微环境分析技术，采用胸腔内注射B7-H4抗体可为恶性胸腔积液的治疗提供新的途径，成果发表SCI收录论文5篇，已培养和在培养研究生共计10名，作为主要完成人获省部级科技奖励2项。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Rapid and partial remission of primary lesion but complicated by secondary fibrosis after treatment with nivolumab in a lung squamous carcinoma.
肺鳞癌纳武单抗治疗后原发灶快速部分缓解但并发继发性纤维化
  • DOI：
    10.1177/1753465816680574
  • 发表时间：
    2017-03
  • 期刊：
    Therapeutic advances in respiratory disease
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Ding L;Zhu Y;Chen C
  • 通讯作者：
    Chen C
Investigating the role of circulating CXCR5-expressing CD8+ T-cells as a biomarker for bacterial infection in subjects with pneumonia
研究循环表达 CXCR5 的 CD8 T 细胞作为肺炎受试者细菌感染生物标志物的作用
  • DOI：
    10.1186/s12931-019-1011-4
  • 发表时间：
    2019-03
  • 期刊：
    Respir Res
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Yu Shen;Qiuxia Qiu;Mengni Jin;Cheng Chen
  • 通讯作者：
    Cheng Chen
Analysis of B7-H4 expression in metastatic pleural adenocarcinoma and therapeutic potential of its antagonists.
B7-H4在转移性胸膜腺癌中的表达及其拮抗剂的治疗潜力分析
  • DOI：
    10.1186/s12885-017-3615-8
  • 发表时间：
    2017-09-18
  • 期刊：
    BMC cancer
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Chen C;Qu QX;Xie F;Zhu WD;Zhu YH;Huang JA
  • 通讯作者：
    Huang JA
A rare case of lung carcinoma acquires multidrug-resistant Klebsiella pneumoniae pneumonia radiologically mimicking metastasis caused by nivolumab therapy-associated neutropenia.
一例罕见的肺癌获得多重耐药肺炎克雷伯菌肺炎，放射学上与纳武单抗治疗相关的中性粒细胞减少症引起的转移相似
  • DOI：
    10.2147/tcrm.s144681
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Therapeutics and clinical risk management
  • 影响因子：
    2.8
  • 作者：
    Liu C;Ding L;Zhu YH;Chen C
  • 通讯作者：
    Chen C
4-1BB agonism combined with PD-L1 blockade increases the number of tissue-resident CD8+ T cells and facilitates tumor abrogation
4-1BB 激动与 PD-L1 阻断相结合可增加组织驻留 CD8 T 细胞的数量并促进肿瘤消除
  • DOI：
    10.3389/fimmu.2020.00577
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Front Immunol
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Qiuxia Qu;Xinyun Zhu;Wenwen Du;Hongbin Wang;Yu Shen;Yibei Zhu;Cheng Chen
  • 通讯作者：
    Cheng Chen

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其他文献

基于有限元的土工格室加固有砟轨道沉降研究
  • DOI：
    10.19713/j.cnki.43-1423/u.2019.10.007
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    铁道科学与工程学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈成;孙建;芮瑞;徐昊;罗政
  • 通讯作者：
    罗政
涉及空腔制造的最小长度尺寸限制的清晰结构拓扑优化设计
  • DOI：
    10.3901/jme.2019.19.174
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    机械工程学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    荣见华;赵圣佞;李方义;俞燎宏;荣轩霈;陈成
  • 通讯作者：
    陈成
树突状表皮T细胞调节小鼠表皮干细胞增殖和分化促进小鼠全层皮肤缺损创面愈合的机制研究
  • DOI：
    10.3760/cma.j.cn501120-20200623-00324
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中华烧伤杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    朱海杰;陈成;张小容;胡晓红;黄勇;杨加彩;王珏;贺伟峰;罗高兴
  • 通讯作者：
    罗高兴
常用海图投影平面上大椭圆航线的表象与曲率分析
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    测绘学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李松林;陈成;边少锋;李厚朴;刘强
  • 通讯作者：
    刘强
负性协同刺激分子B7-H4在小鼠树突状细胞上的表达及其生物学意义
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中华微生物学和免疫学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    瞿秋霞;陈成;蒋玉平;陈曦;沈宇;朱一蓓;张学光。
  • 通讯作者：
    张学光。

其他文献

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陈成的其他基金

肿瘤相关巨噬细胞上调肺癌细胞表面B7-H3分子的意义及其机制
  • 批准号：
    81000919
  • 批准年份：
    2010
  • 资助金额：
    20.0 万元
  • 项目类别：
    青年科学基金项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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