miRNA-146a遗传变异与非综合征型唇腭裂遗传易感性及其功能研究

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基本信息

  • 批准号：
    81400546
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    马兰
  • 依托单位：
    南京医科大学
  • 学科分类：
    H1507.牙缺损、缺失修复及牙颌畸形的矫治
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Non-syndromic cleft lip with or without cleft palate (NSCL/P) is one of the most common congenital orofacial clefts. Both genetic and environmental factors contribute to the pathogenesis of NSCL/P. Epidemiological studies have indicated that there is an inter-individual variation in genetic susceptibility to NSCL/P. Previous studies suggested SNPs in miRNAs could alter miRNA processing and expression and therefore contribute to the susceptibility of NSCL/P. Our preliminary studies found that miR-146a rs2910164 showed a significant association with NSCL/P risk. Moreover, this polymorphism could influence the expression of miR-146a. To investigate the functional effects of the SNP, we firstly use bioinformatics tools to predict potential miR-146a targets, which confirmed by cell models. Then, a series of cellular and molecular biology methods was further applied to explore the impact of the SNP on transcriptional regulation of target genes and cell functions (including cell cycle, proliferation and apoptosis). Finally, the expressions of miR-146a and its target genes were detected by in situ hybridization and immunohistochemistry. The results of our study will be helpful for revealing the biological mechanism of NSCL/P.
非综合征型唇腭裂（NSCL/P）是人类最常见的先天发育缺陷之一，是遗传因素和环境因素共同作用的结果。不同个体对NSCL/P的发生具有遗传易感性。研究发现miRNA与NSCL/P的发生密切相关，其SNPs可能会影响个体罹患NSCL/P的易感性。本课题前期关联研究发现miR-146a基因rs2910164与NSCL/P的发生显著相关，且该位点可以影响miR-146a的表达。为进一步探讨该位点参与NSCL/P发生的可能生物学机制，本课题拟先通过生物信息学数据库预测miR-146a的靶基因，然后通过细胞模型进行确认，继而进一步探讨该位点对靶基因转录调控以及细胞功能（包括细胞周期、增殖及凋亡）的影响。最后我们将采用原位杂交、免疫组化检测miR-146a及其靶基因在小鼠胚胎发育不同时期的唇腭部组织中的表达情况。该项目的实施有利于阐明miR-146a参与NSCL/P发生的可能生物学机制。

结项摘要

非综合征型唇腭裂是由环境及遗传因素共同作用所导致的复杂性疾病。MicroRNA是一类19~25核苷酸的非编码RNA，它在疾病中的表达及其功能发挥可能受miRNA基因遗传变异的影响。本研究前期通过基因分型实验，发现miR-146a基因rs2910164三种基因型频率在病例组和对照组中有统计学差异。因此，我们推测位于miR-146a基因rs2910164可能通过影响miRNA的成熟及与靶基因的结合，从而参与唇腭裂的发生发展。通过生物信息学软件，结合靶基因在颅颌面部发育中的表达，预测miR-146a的靶基因为TRAF6。细胞分子生物学实验证实，miR-146a rs2910164 C等位基因与TRAF6 3'-UTR区质粒共转染时荧光素酶的表达水平与G等位基因相比均显著降低。研究也发现，miR-146a遗传变异影响了细胞的增殖和凋亡水平。本研究分别采用免疫组化检测TRAF6在小鼠胚胎颅面部发育过程中的表达，进一步观察小鼠腭部融合过程。本研究结合生物信息学分析以及一系列细胞分子生物学实验体系，进一步揭示了唇腭裂发生发展的重要机制，为今后唇腭裂易感人群的筛查以及实施个体化治疗和预防提供重要线索。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Associations between microRNA binding site SNPs in FGFs and FGFRs and the risk of non-syndromic orofacial cleft.
FGF 和 FGFR 中的 microRNA 结合位点 SNP 与非综合征性口面裂风险之间的关联
  • DOI：
    10.1038/srep31054
  • 发表时间：
    2016-08-11
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Li D;Zhang H;Ma L;Han Y;Xu M;Wang Z;Jiang H;Zhang W;Wang L;Pan Y
  • 通讯作者：
    Pan Y
非综合征型单纯腭裂的危险因素分析
  • DOI：
    10.13591/j.cnki.kqyx.2017.05.009
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    口腔医学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    马兰;江宏兵;王林;潘永初
  • 通讯作者：
    潘永初
TPM1 Polymorphisms and Nonsyndromic Orofacial Clefts Susceptibility in a Chinese Han Population
中国汉族人群中 TPM1 多态性和非综合征性口颌面裂易感性。
  • DOI：
    10.1002/ajmg.a.37561
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    AMERICAN JOURNAL OF MEDICAL GENETICS PART A
  • 影响因子：
    2
  • 作者：
    Qian Yajing;Li D;an;Ma Lan;Zhang Hongchuang;Gong Miao;Li Sheng;Yuan Hua;Zhang Weibing;Ma Junqing;Jiang Hongbing;Pan Yongchu;Wang Lin
  • 通讯作者：
    Wang Lin
Genetic variants of 20q12 contributed to non-syndromic orofacial clefts susceptibility
20q12 的遗传变异导致非综合征性口颌面裂易感性
  • DOI：
    10.1111/odi.12570
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    ORAL DISEASES
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Yin X.;Ma L.;Li Y.;Xu M.;Wang W.;Wang H.;Yuan H.;Du Y.;Li S.;Ma J.;Jiang H.;Wang L.;Zhang W.;Pan Y.
  • 通讯作者：
    Pan Y.

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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