食管癌功能基因ezrin增强子元件、激活蛋白及其信号通路

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81172264
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    80.0万
  • 负责人：
    许丽艳
  • 依托单位：
    汕头大学
  • 学科分类：
    H1802.肿瘤发生
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

我们以往曾率先研究证明，ezrin在食管癌中显著过表达，与癌细胞增殖、侵袭迁移以及患者生存期缩短等密切相关，是食管癌重要功能基因。近年来，为了探讨食管癌中ezrin过表达调控机制，我们克隆了该基因启动子，并从启动子近端鉴定出一复合型转录调控元件，在调控其基础表达中发挥作用，详见J Biol Chem 2009,284:7995-8004；而与此同时还在启动子的中远端，发现存在着某增强子元件，活性很强，可能主要负责其诱导表达。但该元件的具体位置、类型与结构特征、激活蛋白及其信号通路等均不清楚。基于此，本项目拟通过渐进式PCR缺失截短、定点突变、报告基因、凝胶滞留与超滞留、染色质免疫共沉淀以及信号通路特异性阻断等系列实验方法，针对上述重要科学问题，展开深入系统研究，全面揭示食管癌中ezrin基因过表达调控机制，并进一步提升到系统肿瘤生物学高度，结合ezrin相关基因变化，深入挖掘其临床意义。

结项摘要

EZR蛋白在细胞中发挥多种功能。但调控其表达的分子机制尚不清楚。本项目把揭示EZR在食管癌中的转录调控分子作用机制作为研究目标，获得如下新发现。.EZR基因含V1和V2两个转录亚型，两者的转录起始位点不同，但编码相同的蛋白质。RT-PCR检测发现V1和V2在食管癌细胞中均有表达，但是V1高于V2； 分别用EGF、bFGF、和TPA等因子刺激，qRT-PCR检测发现EGF和TPA仅对V1表达具有明显诱导作用；而bFGF诱导的是V2； ChIP及EMSA确证EZR启动区内Sp1和AP-1结合元件是TPA应答元件；通路特异性抑制剂研究证明，TPA诱导EZR上调是通过激活MEK/ERK1/2信号通路，增强Sp1和 c-Jun与其元件结合实现的。综合上述结果，本项目在食管癌细胞中发现了TPA诱导EZR基因V1亚型表达的一种新转录调控机制。.SMYD3是一种组蛋白H3K4甲基转移酶。来自食管癌组织芯片及细胞和动物实验数据显示，EZR与SMYD3表达正相关，是SMYD3调控的直接靶基因。进一步深入的分子机制研究证明，一个长链非编码RNA EZR-AS1参与了SMYD3介导的EZR表达。在食管癌细胞系与食管癌组织中，EZR-AS1与EZR表达明显正相关；敲降EZR-AS1，伴随EZR表达的降低，食管癌细胞的移动能力也被明显减弱；在EZR-AS1敲降的食管癌细胞中，过表达EZR可使细胞的移动能力得以恢复；RIP和RNA pull down结果显示，EZR-AS1与SMYD3间存在直接相互作用，并且这种相互作用与EZR-AS1和EZR启动子区形成杂交链相关；敲降SMYD3，EZR-AS1失去调控EZR表达的功能；而敲降EZR-AS1可导致SMYD3及H3K4me3在EZR启动子区分布减少，而过表达EZR-AS1，会获得相反的结果。总之，本项目揭示了EZR-AS1与SMYD3互作促进EZR表达的新机制。.我们还首次证明NGAL蛋白与钙黏素蛋白L1CAM均可通过激活MEK/ERK信号通路，上调EZR的表达，促进食管癌细胞的侵袭转移；而Dapper家族的DACT2可通过特异性抑制TGF-beta/SMAD2/3信号通路，改变EZR的表达和定位，降低食管癌细胞的增殖、侵袭和移动。.综上所述，我们的系列研究表明，在食管癌细胞中，EZR转录既可以被多种因子诱导，也受长链非编码RNA调控。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（7）
专利数量（0）
Lipocalin 2 promotes the migration and invasion of esophageal squamous cell carcinoma cells through a novel positive feedback loop
Lipocalin 2通过新型正反馈回路促进食管鳞状细胞癌细胞的迁移和侵袭
  • DOI：
    10.1016/j.bbamcr.2015.07.007
  • 发表时间：
    2015-10-01
  • 期刊：
    BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR CELL RESEARCH
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    Du, Ze-Peng;Wu, Bing-Li;Xu, Li-Yan
  • 通讯作者：
    Xu, Li-Yan
Overexpression of Jumonji AT-rich interactive domain 1B and PHD finger protein 2 is involved in the progression of esophageal squamous cell carcinoma
富含 Jumonji AT 的相互作用结构域 1B 和 PHD 指蛋白 2 的过度表达参与食管鳞状细胞癌的进展。
  • DOI：
    10.1016/j.acthis.2012.04.001
  • 发表时间：
    2013-01-01
  • 期刊：
    ACTA HISTOCHEMICA
  • 影响因子：
    2.5
  • 作者：
    Sun, Ling-Ling;Sun, Xing-Xing;Xu, Li-Yan
  • 通讯作者：
    Xu, Li-Yan
12-O-Tetradecanoylphorbol-13-Acetate Induces Up-Regulated Transcription of Variant 1 but Not Variant 2 of VIL2 in Esophageal Squamous Cell Carcinoma Cells via ERK1/2/AP-1/Sp1 Signaling.
12-O-Tetradecanoylphorbol-13-Acetate 通过 ERK1/2/AP-1/Sp1 信号转导在食管鳞状细胞癌细胞中诱导 VIL2 变体 1 转录上调，但不上调 VIL2 变体 2。
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0124680
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Zhang XD;Xie JJ;Liao LD;Long L;Xie YM;Li EM;Xu LY
  • 通讯作者：
    Xu LY
A three-protein signature and clinical outcome in esophageal squamous cell carcinoma.
食管鳞状细胞癌的三蛋白特征和临床结果。
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.3102
  • 发表时间：
    2015-03-10
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Cao HH;Zhang SY;Shen JH;Wu ZY;Wu JY;Wang SH;Li EM;Xu LY
  • 通讯作者：
    Xu LY
Autoantibodies as potential biomarkers for the early detection of esophageal squamous cell carcinoma.
自身抗体作为食管鳞状细胞癌早期检测的潜在生物标志物。
  • DOI：
    10.1038/ajg.2013.384
  • 发表时间：
    2014-01
  • 期刊：
    AMERICAN JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY
  • 影响因子：
    9.8
  • 作者：
    Xu, Yi-Wei;Peng, Yu-Hui;Chen, Bo;Wu, Zhi-Yong;Wu, Jian-Yi;Shen, Jin-Hui;Zheng, Chun-Peng;Wang, Shao-Hong;Guo, Hai-Peng;Li, En-Min;Xu, Li-Yan
  • 通讯作者：
    Xu, Li-Yan

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其他文献

反义封闭NGAL基因表达对SHEEC食
  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    生物化学与生物物理进展, 31（5）：409-415， 2004年5月
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    林珏龙;许丽艳;李恩民*;等
  • 通讯作者：
    等
食管癌细胞NGAL5'侧翼区存在TPA
  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国生物化学与分子生物学学报， 22（2）：135-141，2006年2月
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    许丽艳;李恩民*;沈忠英;等
  • 通讯作者：
    等
NGAL基因在永生化食管上皮细胞恶性转化中过表达的研究.
  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
    生物化学与生物物理进展
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    许丽艳;李恩民;熊华淇;蔡唯佳;沈忠英
  • 通讯作者：
    沈忠英
NGAL基因5’ 端转录调控元件的分
  • DOI：
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    --
  • 期刊：
    肿瘤防治杂志, 11(5)：449-453，2004年5月
  • 影响因子：
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  • 作者：
    许丽艳;李恩民*;沈忠英;等
  • 通讯作者：
    等
NGAL 基因5’侧翼区转录调控元件
  • DOI：
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    --
  • 期刊：
    癌变.畸变.突变, 16(1)：5-8， 2004年1月
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  • 作者：
    许丽艳;李恩民*;沈忠英;等
  • 通讯作者：
    等

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
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          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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