新型自旋标记喹啉类拓扑异构酶I抑制剂的设计合成及其生物活性研究

In order to optimize antitumor activity of three quinoline-related chemotype of anticancer compounds, a diverse set of novel spin-labeled topoisomerase I inhibitors based on quinoline chromophore were designed, and synthesized by different protocols such as diverted total synthesis, bioisosteric replacement and privileged active scaffolds combined strategy. Cytotoxicity data from human cancer cell cultures were used to establish structure activity relationships. Simultaneously, the 3-5 representative highly active compounds were selected to investigate mechanisms of action, in vivo antitumor activity, toxicity and pharmacokinetics assay of these synthetic compounds. Furthermore, the visualization of localization and critical transport pathway inside tumor is studied by the application of chemical biology, which is useful in guiding further design of potential novel topoisomerase I inhibitors, as well as contributing to a better understanding of their mechanisms of action.

本项目拟以确立的3类喹啉类拓扑异构酶I （Top I ）抑制剂分子骨架为修饰与结构优化目标，综合运用有机合成方法、电子等排原理、活性官能团导向设计等分子合成与优化操作，进行多样性自旋标记喹啉类 Top I 抑制剂的设计合成与结构优化研究，并结合细胞毒活性测试，分析探讨其构效关系；同时，以3-5个高活性化合物为供试药剂，开展其抗肿瘤作用机制、体内抗肿瘤活性与毒性评价以及药代动力学研究。在此基础上，进一步以 “嵌合型”自旋标记化合物作为小分子探针进行后续的化学生物学研究，检测和示踪药物分子在肿瘤组织中的代谢分布以及与靶蛋白的作用方式，为进一步详细阐明其抗肿瘤作用机制及生物合理设计新型Top I 抑制剂提供必要的理论依据。

癌症是目前危害人类健康的第二大杀手，并仍呈上升态势。然而目前投放市场的多数药物在其治疗过程中常常伴随有严重的毒副作用以及多药耐药性等问题，造成治疗未能达到满意的效果或最终化疗的失败。因此，开展抗肿瘤药物创制与开发具有更为重要的现实和战略意义。本项目以寻找高效低毒、具有成药性的全新抗肿瘤喹啉类Top I 抑制剂为主要目标，综合运用有机合成方法、电子等排原理、活性官能团导向设计等分子合成与优化操作继续开展了以喜树碱类生物碱、茚并异喹啉类和苯并萘啶酮类化合物3 类分子骨架为先导的设计合成与结构优化研究，发现了以喜树碱类衍生物WCN-21、WCN-171、WCN-215、WCPT-35以及茚并异喹啉类4d和苯并萘啶酮类X-22和X-26为代表的高活性化合物10余个，其对A-549、 HepG2、HCT116、A2780、Hela、 QBC和SW1990等多种抗肿瘤细胞株表现出优异的抑制作用，且活性高于对照拓扑替康；并采用纳米技术有效改善了代表性高活性化合物WCN-21的生物利用度，大大提高其药效，降低其毒性。结合活性测试、构效分析与药效评价，进一步明晰了三类结构的构效关系及其其高活性化合物的抗肿瘤活性谱与作用机制。同时，采用基于片段的药物设计技术，启发性构筑了全新6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉类化学实体，其中部分化合物对肝癌HepG2表现出较好的抗肿瘤潜力，可作为抗肝癌药物先导模型进一步后修饰与结构优化开发。基于本项目的研究结果和发现，可为开发利用喹啉类 top I 抑制剂先导骨架创制具有自主知识产权的抗肿瘤药物奠定基础，为控制日益严重的肿瘤疾病提供候选新药剂。

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