靶向非小细胞肺癌ALK基因融合突变的色瑞替尼类PET分子探针研究

With the advent of individualized targeted therapies, how to identify patients with specific target to guide and evaluate therapeutic regimen becomes particularly critical. Anaplastic lymphoma kinase (ALK) fusion gene, one of specific molecular target of non-small-cell lung cancer (NSCLC), was found since 2007 has been a high-profile research focus, the traditional detection methods can not truly achieve precise diagnosis and treatment, so there is still lacking effective non-invasive functional imaging method for target recognition, resulting in a lack of precise imageology for determining therapeutic regimen and evaluating therapeutic effect. Ceritinib is the second ALK inhibitor which was approved in 2014 targeting ALK fusion genefor NSCLC treatment. Based on our former work of computer-aided molecule design and structure–activity relationship (SAR) of ceritinib, this proposal is about to design and synthesize 18F labeled ceritinib-derived molecular probe. Pre-experimental results show that the probe has good physical and chemical properties, in vivo pharmacokinetics, ALK positive cell binding rate and lung targeting. In this proposal, with experiments for molecular biology and micro-positron emission tomography (PET) evaluation, it is expected to establish a non-invasive functional imaging method for ALK fusion gene localization, pathological changes and prognosis evaluation of response to targeted therapies of ALK inhibitors.

随着肿瘤治疗个体化时代的到来，如何识别具有特异性靶点的患者来指导和评估靶向治疗方案变得尤为关键。非小细胞肺癌（NSCLC）间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合突变靶点自2007年被发现以来一直备受重视，目前传统检测方法并不能达到真正意义上的精准诊疗，因此在方案确定及疗效评估方面还缺乏精准的影像学鉴定方法对该靶点进行有效的识别。色瑞替尼是2014年上市的ALK抑制剂，我们通过计算机辅助药物分子设计和构效关系分析的基础上，设计合成了F-18标记的色瑞替尼类分子探针，前期的预实验结果表明该类探针具有良好的理化性质、药代动力学性质、ALK阳性细胞结合率和肺部靶向性。本项目将继续通过分子生物学和小动物正电子发射断层扫描（PET）显像等实验手段，深入研究该类PET分子探针对于ALK基因的影像学检测，为该靶点的非侵入性功能显像以及研究ALK抑制剂个体化治疗中的病理变化和疗效评估提供一种有效可靠的手段。

随着肿瘤治疗个体化时代的到来，如何识别具有特异性靶点的患者来指导和评估靶向治疗方案变得尤为关键。非小细胞肺癌间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合突变靶点自2007年被发现以来一直备受重视，目前传统检测方法并不能达到真正意义上的精准诊疗，因此在方案确定及疗效评估方面还缺乏精准的影像学鉴定方法对该靶点进行有效的识别。色瑞替尼是2014年上市的ALK抑制剂，本项目首次提出并研究了色瑞替尼类分子探针作为ALK基因影像学检测手段的潜力。首先通过计算机辅助药物分子设计和构效关系分析，设计合成了[18F]氟乙基-色瑞替尼。体内外实验结果显示[18F]氟乙基-色瑞替尼在6h内很稳定，lgD值为1.61，血浆蛋白结合率为70%，血药半衰期为14.1h，具有良好的药代动力学参数。组织分布结果显示给药后15min，肝脏和肺以及肾脏有较高的摄取，胃肠以及脑的摄取较低，随着时间的延长，肝脏以及肾脏的摄取值快速下降，而肺的摄取下降较为缓慢，在注射4h后仍有较高的摄取值，说明该类分子探针具有良好的肺部靶向性，且主要是由肝脏代谢。小动物PET显像表明肿瘤有较好的摄取，尤其是1h、2h的显像图中显示出较好的肿瘤区域信号，但由于该化合物的高血浆蛋白结合率，使得化合物并不能在肿瘤区域快速富集，实现高信噪比的信号。因此，我们假设如果降低化合物的血浆蛋白结合率可以实现快速的富集和显像，设计引入不同长度的PEG链，制备合成了[18F]-PEG2-色瑞替尼和[18F]-PEG3-色瑞替尼。最终，通过对比三个分子探针的体外稳定性、血浆蛋白结合率、药代动力学、组织分布、小动物PET-CT显像等实验结果，发现[18F]氟乙基-色瑞替尼具有较优的靶向显像作用和较高的肺部靶向性，而[18F]-PEG2-色瑞替尼和[18F]-PEG3-色瑞替尼在肿瘤的摄取较低，主要是肾脏代谢，可能是由于PEG链增加了水溶性，给药后快速的由肾脏排泄，从而减少肿瘤富集。总之，本项目的研究结果证实了色瑞替尼类分子探针具有ALK基因影像学检测的潜力，其肺部高靶向性的特性为将来诊疗试剂的深入研究打下了坚实基础。

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