胰岛素抵抗导致神经元衰老的分子机制及在老年痴呆疾病中的作用研究

Neuronal senescence is closely related with the pathogenesis of Alzheimer’s disease which is primarily induced by aging. But the underling mechanism is unclear. Type 2 diabetes (T2D) and Alzheimer's disease both increase with age and the former is a risk factor for the latter. The chronic insulin exposure induced peripheral serum hyperinsulinemia is also reflected in the cerebrospinal fluid (CSF), and that chronical exposure to elevated CSF insulin renders neurons insulin resistant. We were surprised to find spontaneous insulin resistance in normal lab colonies of C57BL/6J mice. Using this model, we found that chronical insulin exposure elevates CSF insulin renders neurons insulin resistant leading to neuronal senescence and neuronal cell cycle dysregulation. We identified hexokinase-2 may be an important target for insulin resistance induced neuronal senescence. Based on our previous unpublished data and our work on neuronal cell cycle regulation, by using spontaneous insulin resistance mouse model, AD mouse model, Aging mice model, as well as genetic and pharmaceutical applications, we plan to illustrate the mechanism underling the insulin resistance-induced neuronal senescence. And explore its implication in the pathogenesis of AD. The current study will benefit from prevent and cure of neuronal senescence related neuronal disease.

神经元老化和衰老密切相关的阿尔茨海默病（老年痴呆，AD）的发生发展有着紧密的联系，但其机制还不清楚。二型糖尿病和AD都随着衰老的发生逐渐增加，并且前者是后者一个风险因素。其中一个主要原因是胰岛素持续暴露引发的外周和中枢神经系统的胰岛素抵抗。我们利用首次在正常饲养小鼠中鉴定出的“自发性胰岛素抵抗”模型，发现外周胰岛素抵抗会引起神经元的胰岛素抵抗，并会直接导致神经元的老化。通过对葡萄糖代谢通路的分析，鉴定出己糖激酶2是其一个重要的作用靶点，并初步探讨了其分子机制。本项目中，基于前期大量工作基础，我们拟利用 “自发性胰岛素抵抗”小鼠，结合衰老小鼠、AD小鼠等疾病模型，通过分子、细胞、生化等研究手段，利用遗传和靶点药物操作，阐明胰岛素抵抗诱导神经元衰老的分子机制，及其在老年痴呆疾病中的作用，为神经元衰老相关疾病的临床诊治提供理论依据和潜在的治疗靶点。

神经元老化和衰老密切相关的阿尔茨海默病（老年痴呆，AD）的发生发展有着紧密的联系，但其机制还不清楚。二型糖尿病和AD都随着衰老的发生逐渐增加，并且前者是后者一个风险因素。其中一个主要原因是胰岛素持续暴露引发的外周和中枢神经系统的胰岛素抵抗。我们利用首次在正常饲养小鼠中鉴定出的“自发性胰岛素抵抗”模型，发现外周胰岛素抵抗会引起神经元的胰岛素抵抗，并会直接导致神经元的老化。通过对葡萄糖代谢通路的分析，鉴定出己糖激酶2(Hexokinase 2, HK2)是其一个重要的作用靶点。本项目中，基于前期大量工作基础，我们利用 “自发性胰岛素抵抗”小鼠，结合衰老小鼠、AD小鼠等疾病模型，通过分子、细胞、生化等研究手段，利用遗传和靶点药物操作，详细阐明胰岛素抵抗诱导神经元衰老的分子机制，及其在老年痴呆疾病中的作用。为此我们建立了多种HK2神经系统敲除小鼠模型，主要在神经元和小胶质细胞中敲除了HK2，并把其和AD小鼠杂交。结合多种研究手段我们系统阐明了己糖激酶2（Hexokinase 2, HK2）对神经元胰岛素抵抗的调控作用，我们发现在中枢胰岛素抵抗时，神经元HK2的表达显著降低，进而会调控P35-P25-GSK3beta通路诱导神经元衰老，导致神经功能异常。该项工作申请人以共同通讯作者发表在Nature Neuroscience杂志上，为理解二型糖尿病神经功能紊乱的机制提供了基础。该项目的另外一个主要研究内容是探讨胰岛素抵抗在阿尔茨海默病中的作用和机制。我们通过对胰岛素调控敏感激酶HK2在小胶质细胞中的研究发现，在AD小鼠和病人大脑中，HK2在小胶质细胞中的表达显著升高。如果敲除小胶质细胞中的HK2或者抑制HK2的激酶活性可以显著改善AD的认知功能障碍。相关工作申请人以最后通讯作者发表在Nature Metabolism杂志上。揭示了胰岛素-糖代谢紊乱在阿尔茨海默病发生发展中的作用。该项目以中枢系统胰岛素抵抗为研究中心，系统阐明了胰岛素抵抗调控的己糖激酶HK2在神经元衰老、细胞周期重启、小胶质细胞功能紊乱中的作用与机制。为二型糖尿病和阿尔茨海默病的防治提供了新的思路和靶点。

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