RAGE介导高血压机械牵张力与糖尿病AGE信号促进血管重构的分子机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81070124
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    33.0万
  • 负责人：
    李朝红
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    H0202.心肌损伤、修复、重构和再生
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

高血压和糖尿病并存时可协同促进血管重构，但其致病机制不明。高血糖通过晚期糖基化终末产物(AGE)与血管平滑肌细胞(VSMCS)膜上相应的受体(RAGE)结合，启动细胞内信号，导致血管重构。而我们的研究发现：高血压致病与其产生的异常机械力作用密切相关，机械力可同时非特异性激活VSMCS上多种受体、离子通道及相应信号通路。RAGE亦属膜上受体之一，提示RAGE在高血并发糖尿病协同致病时起可能起桥梁作用。故本课题最新学术假设是：高血压产生的异常机械力与糖尿病高血糖AGE可协同激活VSMCS RAGE信号通路，加速促进血管重构。拟在已有的体内、体外专用于研究高血压机械力作用的模型上，引入糖尿病模型，用分子/细胞生物学、细胞信号转导等技术，探索机械牵张力-RAGE信号转导与高血压协同糖尿病促进血管重构之间的关系，从一新角度为阐明高血压合并糖尿病协同促进血管重构的致病机制和寻找防治新靶提供实验依据。

结项摘要

高血压并发糖尿病加速致病的机制不明。本研究中我们提出“高血压异常机械力与糖尿病晚期糖基化终末产物（AGE）可协同激活血管平滑肌细胞(VSMCs) AGE受体（RAGE）信号通路，加速促进血管重构”的假设。在已有的体内/外专用于研究高血压机械力作用的模型上，新引入糖尿病模型，用分子/细胞物学、细胞信号转导等技术对课题中的学术假设进行了证实。研究发现：生物机械力和AGE单独均可以引起体外培养的VSMC多条信号通路同时激活增加，如增殖信号通路RAGE/MAPKs磷酸化/Ki67表达/细胞增殖增加。但两者同时刺激VSMC时，上述病理生理学作用更加明显，呈现协同加速作用。机械力和AGE单独或同时作用可使得细胞表达RAGE增加。用siRNA处理细胞并阻断RAGE表达可导致特异性阻断AGE对VSMC作用以及非特异性阻断机械力作用。此外，体内小鼠静脉移植到颈总动脉并在动脉压力作用下，引起血管MAPK磷酸化/Ki67表达/细胞增殖增加，同时，细胞凋亡信号与细胞凋亡也增加，导致新生内膜增厚，而当静脉移植到STZ诱导的高血糖小鼠颈总动脉相同时间，两相比较，移植到高血糖小鼠颈总动脉的静脉移植物的结构改变更加明显，糖尿病小鼠移植血管壁上AGE和RAGE表达水平也明显比正常血糖鼠移植血管的含量高。此外，提示血压升高产生的机械力可以启动细胞内信号引起血管重构，而高血糖导致的AGE-RAGE增加则可进一步加强机械力启动的信号，协同加速了血管新生内膜增厚和粥样硬化病变。此外，机械力亦可与去甲肾上腺素（NE）或oxLDL分别单独或联合协同激活alpha1肾上腺素能受体alpha1-AR和氧化低密度脂蛋白受体LOX-1，导致VSMC增殖增加。本研究探索了机械牵张力-RAGE信号转导与高血压协同糖尿病促进血管重构之间的关系，从一新角度为阐明高血压合并糖尿病协同促进血管重构的致病机制，寻找两大疾病致病的共同信号通路中的关键节点，为防治这些疾病的新药物靶点和药物设计提供实验资料。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（4）
专利数量（0）
波动性高血糖致血管重构作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中国动脉硬化杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    龙颖琳;刘仲奇;刘灿;张宗进;李朝红
  • 通讯作者：
    李朝红
Simvastatin inhibits the additive activation of ERK1/2 and proliferation of rat vascular smooth muscle cells induced by combined mechanical stress and oxLDL through LOX-1 pathway
辛伐他汀通过LOX-1途径抑制机械应力和oxLDL联合诱导的ERK1/2加性激活和大鼠血管平滑肌细胞增殖
  • DOI：
    10.1016/j.cellsig.2012.10.006
  • 发表时间：
    2013-01-01
  • 期刊：
    CELLULAR SIGNALLING
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Zhang, Zhengyu;Zhang, Min;Li, Chaohong
  • 通讯作者：
    Li, Chaohong
自体静脉血管移植粥样硬化研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    解剖学研究
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    许云云;石毅;赵小红;李朝红
  • 通讯作者：
    李朝红
八年长学制医药卫生教育人才培养模式的研究与实践——八年长学制学生科学研究的系统训练
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国高等医学教育
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    赵小红;许云云;李朝红;石毅
  • 通讯作者：
    石毅
RAGE mediates accelerated diabetic vein graft atherosclerosis induced by combined mechanical stress and AGEs via synergistic ERK activation.
RAGE 通过协同 ERK 激活介导机械应力和 AGE 联合诱导的加速糖尿病静脉移植物动脉粥样硬化
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0035016
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Li Y;Liu S;Zhang Z;Xu Q;Xie F;Wang J;Ping S;Li C;Wang Z;Zhang M;Huang J;Chen D;Hu L;Li C
  • 通讯作者：
    Li C

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  • 通讯作者：
    李朝红
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    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
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    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
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    --
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
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其他文献

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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