人工麝香诱导肝细胞恶性转化及其分子机制的研究

Synthetic musk is a kind of personal care products, with large amount of production and consumption, slow degradation rates, and bio-accumulative ability, has become a new type of environmental contaminant in recent years. Synthetic musk is associated with a variety of cancers as well as the migration of tumor cells, but the mechanism is not clear. Meanwhile, the environment protection policy about synthetic musk is imperfect. Therefore, understanding of the toxicity of synthetic musk, especially the mechanism of carcinogenicity, is important. In this study, we will investigate the carcinogenicity of synthetic musk and the mechanism involved in vivo and in vitro, using bio-informatics, molecular and cell biological and toxicological techniques. This study would help to understand the carcinogenicity of synthetic musk and the mechanism involved, assess the impact of synthetic musk on human health, explore the environmental triggers of human cancer, and provide suggestions for cancer prevention and the development of environment protection policies.

人工麝香是一种个人护理用品，具有生产消费量巨大，难降解，易生物富集等特性，近年来已成为一种新型污染物。人工麝香被证实与多种癌症的发生以及肿瘤细胞的迁移相关，但其机制并不明确。同时，我国关于人工麝香的使用标准和环境保护政策尚不完善。因此，深入了解人工麝香的毒性，特别是致癌性及其分子机制具有重要意义。本研究将利用小鼠、裸鼠和L02人正常肝细胞等体内、外模型，结合生物信息学，分子生物学，细胞生物学和毒理学等多学科技术手段，详细了解典型人工麝香（二甲苯麝香，酮麝香，佳乐麝香和吐纳麝香）的致癌效应和作用阈值，比较几种典型人工麝香的毒性，深入了解人工麝香致癌的分子机制。本研究对于了解人工麝香的致癌效应，分子机制以及作用阈值，建立环境中人工麝香水平的质量控制政策，分析和评价人工麝香对人类健康的影响，探讨人类癌症的环境诱因，为癌症的防治提供思路有重要意义，也可以为制定环境保护政策和标准提供依据。

人工麝香是一种个人护理用品，具有生产消费量巨大，难降解，易生物富集等特性，近年来已成为一种新型污染物。人工麝香被证实与多种癌症的发生以及肿瘤细胞的迁移相关，但其机制并不明确。同时，我国关于人工麝香的使用标准和环境保护政策尚不完善。因此，深入了解人工麝香的毒性，特别是致癌性及其分子机制具有重要意义。本研究以人正常肝细胞L02作为模型，结合生物信息学，分子生物学，细胞生物学和毒理学等多学科技术手段，详细了解典型人工麝香（二甲苯麝香和吐纳麝香）的致癌效应和作用阈值，比较2种典型人工麝香的毒性，深入了解人工麝香致癌的分子机制。我们的实验结果表明人工麝香体外暴露可诱导L02细胞恶性转化，且通过基因芯片分析筛选出诸多差异表达基因， 其中MAPK、Jak-STAT 和mTOR等与肿瘤发生发展相关的经典的信号通路可能参与了二甲苯麝香的致癌过程；吐纳麝香暴露筛选出的差异表达基因则大部分汇集在MAPK、PI3K-AKT、TGF-β等信号通路中。进一步研究发现TGF-β信号通路可能参与了二甲苯麝香的致癌过程，具体的机制如下：二甲苯麝香通过降低TGF-β的表达减弱TGF-β对C-myc的负调节，C-myc的过表达又通过抑制P15的表达来减弱对G1期细胞的阻滞作用从而推进了细胞周期的进程，促进细胞的无限增殖与生长，最终发生癌变。本研究对于了解人工麝香的致癌效应，分子机制以及作用阈值，建立环境中人工麝香水平的质量控制政策，分析和评价人工麝香对人类健康的影响，探讨人类癌症的环境诱因具有重要意义，同时还可为癌症的防治提供思路，为制定环境保护政策和标准提供依据。

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