利用DNA编码化合物库筛选技术发现小分子先导化合物的研究

Lead generation is one of the key steps for the small molecular drug discovery, however, lack of efficient technology tool for effective lead identification limits the new drug development in China. Therefore, we have proposed to apply DNA encoded library technology platform for small molecular lead generation for new significant therapeutic drug targets. Specifically, we have outlined the plan to investigate the new DNA compatible reactions to expand the chemical space for new DNA encoded library production. Apply these new generated DNA encoded libraries for challenge drug targets for quick lead generation to accelerate the drug discovery. Combining the organic synthetic chemistry, molecular biology, bioinformatics and cheminformatics together to establish the DNA encoded library technology platform could be a powerful tool for hit identification and hit to lead optimization. To further improve this technology, we have proposed to explore several new on-DNA transformations to expand the on-DNA reaction toolbox for more novel DNA encoded libraries design and synthesis, which could be immediately applied for new drug targets screening for the hit identification and hit to lead optimization. With the new advance in the chemical reaction toolbox, we believe DNA encoded library technology could become much more powerful tool for lead generation with much more deep sampling of chemical space.

先导化合物的发现是小分子药物发现的重要步骤之一。然而，缺乏有效的发现技术大大限制了新药在国内的研发。因此，我们提出将核酸编码化合物库筛选平台应用于新的重要疾病相关靶点的药物筛选研究。我们计划通过研究新的和DNA兼容的化学反应来扩大核酸编码化合物库可以产生的新的化学空间。将这些新合成的核酸编码化合物库应用于比较困难的药物靶点的筛选研究以期快速找到先导化合物来加速药物发现。核酸编码化合物库将有机合成化学，分子生物学，生物信息学和化学信息学相结合是先导化合物发现的有力工具。为了进一步改进这项技术，我们提出开发新的在DNA上的化学反应转化，以扩展可以用于核酸编码化合物库设计和合成的和DNA相容的反应工具箱。 让新产生的库可以立即应用于筛选找到苗头化合物， 并快速优化到先导化合物。随着更多化学反应的开发，更深的化学空间的拓展， 我们相信核酸编码化合物库技术可以成为先导化合物生成更强大的工具。

缺乏多样性的化合物库严重制约了我国创新药物的开发，本项目通过开发可以在核酸上进行的化学反应工具，进一步设计和合成DNA编码化合物库，建立完整的核酸编码化合物库筛选平台来加快创新药物的筛选研究。本项目在具体的研究上重点关注于可以在核酸上进行的化学反应工具开发。本项目成功的开发了一系列可以在核酸上进行的化学反应包括C-H活化反应，Heck 偶联反应，C-O和C-S杂原子成键反应，各种饱和杂环和芳香杂环的成环反应等。利用这些新的on-DNA反应转化，设计和合成了50多个核酸编码化合物库，并进行了DNA编码化合物库的筛选方法的技术开发，建立了筛选数据的解码和数据分析方法，成功的为多个靶点找到了全新结构的活性较好的化合物。该项目的顺利实施为DNA编码化合物库筛选平台的技术发展和进一步的成果转化打下了坚实的基础，可以进一步的加快新靶点和难成药靶点的药物筛选研究。

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