灵长大动物诱导同种异体肾脏移植免疫耐受的新模型与机制研究

Currently organ allograft transplantation has emerged as an effective clinic procedure for end-stage organ failure patients. However, to successfully induce allograft tolerance, thus avoid lifelong immunosuppressive therapy and their deleterious side-effects, remain a major challenge worldwide. Current successful approaches to induce long-term stable mixed chimerism and allograft tolerance by using bone marrow cell transplantation require host conditioning with lethal irradiation and cytotoxic drugs. The concerns about the safety of cytotoxic drugs and/or irradiation have impeded the widespread clinic application of these strategies for organ transplantation. Based on our recent findings that the donor bone marrow stem cell microenvironment, the niche, play a important role in the establishment of stable mixed chimerism and transplant tolerance, we hypothesize, a central hypothesis of this study, the vascularized donor bone marrow, which inherently contain donor stem cell niches for sustained donor-derived SC production and renewal, facilitates stable mixed chimerism and allograft tolerance without recipient myeloablation. It may provide a unique opportunity for achieving clinic organ transplant tolerance. In this study we will explore a novel strategy for inducing renal allograft tolerance by concomitant vascularized donor-specific osteomyocutaneous graft transplantation, as well as novel immunomodulatory fusion proteins in nonhuman primate models. The granted understanding of the roles and mechanisms of donor derived stem cell niche in stable MC and transplant tolerance using the unique vascularized bone marrow allograft model and the development of novels strategies to induce allograft tolerance is likely to have an important impact on clinic organ transplantation.

现行的骨髓细胞移植可通过诱导形成稳定嵌合体，在不同种系动物的异体器官移植，尤其是临床人的肾移植中实现同种异体器官移植耐受。该疗法需对受体使用大剂量放射治疗和细胞毒性药物诱导, 严重限制其临床应用。 基于近期对供体骨髓干细胞微环境-Niche在啮齿类复合组织移植耐受作用的研究，本课题组提出新的假设:带血管供体骨移植提供了供体骨髓干细胞和维持其持续产生和自我更新的微环境，为成功建立稳定嵌合体和器官移植耐受提供了机遇。我们已经在灵长类大动物中进行了探索, 成功的建立了肾脏移植联合带血管蒂骨皮瓣灵长类移植模型，优化免疫耐受诱导方案和嵌合体的检测方法，并有两只受体分别在停用免疫抑制剂60天和100天后未出现任何移植物排斥反应。本课题进一步优化免疫耐受诱导方案并探索联合使用新型生物免疫调节融合蛋白，通过监测移植物存活, 嵌合体形成, 及细胞和体液免疫状态，进一步探讨其机理，为临床应用提供可靠的依据。

虽然近三十年来对异体移植免疫耐受的机理和实验诱导方案的研究取的了很大进展，然而目前被证实的，能够在多种不同种系动物模型，特别是在人的临床肾移植的受体中，达到免疫耐受的仅有方法，是应用供体骨髓细胞移植，诱导和维持长期的稳定的嵌合体。但是对大剂量放疗和细胞毒性免疫抑制药物安全性的顾虑，严重阻碍了这一方案在器官移植的临床应用。.郑心校教授团队通过对带血管复合组织移植的研究提出新的理论和设想：建立长期稳定的嵌合体的基础是在受体中建立和维护供体来源的干细胞微环境，带血管蒂骨移植因其得天独厚所具有的供体骨髓干细胞微环境的存在，可能提供了一个特有的生物学的机遇，即可以在没有骨髓肃清的预处理情况下，建立和维持稳定嵌合体，诱导器官移植免疫耐受。通过对一系列独特的啮齿动物复合组织移植模型，郑教授团队证实供体骨髓干细胞微环境Niche在诱导稳定嵌合体发挥重要的作用，并且提供了供体特异性的T淋巴细胞在嵌合体的胸腺内被中心性删除的直接证据，也提供了中心性删除的细胞学机制。通过国自然基金面上项目郑教授团队又创新性地建立了灵长大动物联合肾脏和带血管骨皮瓣移植的模型。应用常规的免疫抑制治疗方案，初步研究结果证实供体带血管骨皮瓣移植促进稳定嵌合体的形成，诱导建立了有利于移植免疫耐受的调节性T细胞和效应T细胞的新的免疫平衡，同时抑制了抗体诱导的体液排斥反应，在移植术后120天完全停有免疫抑制治疗的情况下，受体自发产生了减弱或逆转的移植排斥的反应，延长了移植肾脏的成活或诱导了伴随的移植肾脏的免疫耐受。应用免疫调节的白介素2融合蛋白进一步促进了有利于移植耐受的免疫平衡。这一研究成果对探索移植免疫耐受的理论有重要的意义，同时为探索结合新的免疫调控生物制剂，结合调节性免疫细胞治疗诱导临床移植免疫耐受新方案提供了依据和建立了平台

内容获取失败，请点击重试