五种海南夹竹桃科植物中新颖双吲哚生物碱的快速发现及其抗肿瘤活性研究

In plant-derived anticancer drugs, alkaloids accounted for the largest proportion. The discovery of a series of dimeric indole alkaloids from vinca alkaloids as anti-cancer drugs was the best case. The structures of dimeric indole alkaloids holding a variety of carbon skeletons were usually very novel and most of them showed significant anti-tumor activities. Five plants rich in dimeric indole alkaloids were selected as the object of this project based on the systematic literature combined with the HPLC-DAD-HRMS analysis reports on the plants in the family Apocynaceae distributed in Hainan Island. Under the guidance of the detection results of the HPLC-DAD-HRMS, 12 new dimeric indole alkaloids with 9 skeletons had been isolated from Hunteria zeylanica (Apocynaceae), including 6 unprecedented carbon skeletons, in our preliminary studies. Most of them showed significant tumor growth inhibitory activities. Combining analytical-phytochemical-biological methods, this project aimed at the discovery of various types of dimeric indole alkaloids from five plants in the family Apocynaceae and the establishment of dimeric indole alkaloids library. The studies on their anti-tumor activities, structure-activity relationships, and anti-tumor mechanisms could provide scientific basis for the discoveries of highly efficient and low toxic anti-cancer drugs.

在植物来源的抗肿瘤药物中，生物碱是成药性最高的一类化合物，长春碱系列双吲哚生物碱类抗肿瘤药物的发现就是最好的案例。双吲哚生物碱骨架类型众多，结构新奇，且大多具有良好的抗肿瘤活性。经系统查阅文献结合对分布于海南的夹竹桃科植物的化学成分进行HPLC-DAD-HRMS分析，确定了五种富含双吲哚生物碱的夹竹桃科植物为研究对象。在前期研究中，本项目组在HPLC-DAD-HRMS检测结果的指导下对仔榄树中的双吲哚生物碱进行了初步研究，发现了12个具有显著抗肿瘤活性的双吲哚生物碱，包含9种骨架类型，其中6种为新骨架类型。本项目拟采用分析化学-植物化学-生物学相结合的方法，对海南分布的五种夹竹桃科植物中的双吲哚生物碱进行系统研究，建立相应化合物库，对分离得到的化合物进行抗肿瘤活性评价和结构修饰，寻找并发现活性显著的化合物，总结构效关系，选择性地开展作用机制研究，为发现高效、低毒的抗肿瘤新药提供科学依据。

本项目采用植物化学-生物学相结合的方法对五种分布于海南的夹竹桃科植物仔榄树、山橙、海南狗牙花、药用狗牙花和狗牙花中的双吲哚生物碱类化学成分进行了系统研究，从五种夹竹桃科药用植物中共分离鉴定了164个生物碱，包括88个双吲哚生物碱和76个为单萜吲哚生物碱，其中71个化合物为新化合物。在分离得到的88个双吲哚生物碱中包括70个新的双吲哚生物碱，其中8个双吲哚生物碱为具有新颖骨架结构的双吲哚生物碱。通过对分离得到的生物碱的抗肿瘤活性进行评价发现了70个具有显著的抗肿瘤活性的新的双吲哚生物碱，并选择性地对具有显著的抗肿瘤活性的化合物的抗肿瘤作用机理进行了初步研究。在研究过程中我们发现了系列化学结构新颖的吲哚生物碱，尤其是发现了多个具有新颖骨架结构的双吲哚生物碱，丰富了它们的结构类型，同时通过对分离得到的化合物的抗肿瘤活性评价，得到了更多关于双吲哚生物碱的化学结构与其抗肿瘤活性之间关系的数据，不仅为高效低毒、结构新颖的抗肿瘤新药的创制奠定了物质和理论基础，同时为夹竹桃科植物资源的合理开发与利用提供了科学依据。. 在本项目研究经费的资助下，通过四年的顺利实施圆满地完成了本项目的预计目标，此外还对几种具有海南特色的热带药用植物中的化学成分及其生物活性开展了研究工作，并取得了一系列的研究成果。截至目前，已发表研究论文53篇，其中包括SCI收录论文42篇，中文双核心论文11篇，获得授权发明专利6项，并培养了硕士研究生6名。

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