基于TGFβ1-Smad3-Smurf2信号转导通路探讨速效平喘合剂治疗气道重构的机理研究

TGFΒ1-SMAD3-SMURF2 signaling pathway plays a very important role in the development of airway remodeling. Recently inhibiting TGFΒ1-SMAD3-SMURF2 signaling transduction pathway has become an important research direction. Pre-experimental study found that the effect of instant asthma mixture in the treatment of the airway remodeling in mice..To study the therapeutic effect and the mechanism of Suxiaopingchuan prescription in vitro and in vivo, the inflammatory secretion model of mucus epithelial cells and mice model of the airway remodeling will be used. using cellular chemistry, immunofluorescence, ELISA and Western blot technology, combined with TGFΒ1-SMAD3-SMURF2 activator and its blockers, we plan to study the inhibitory effect of Suxiaopingchuan prescription on inflammatory secretion of airway mucus epithelial cell and the therapeutic effects on model mice suffering from airway remodeling, and to prove that suppressing TGFΒ1-SMAD3-SMURF2 signaling pathway to treat airway remodeling, which lays a foundation for treating the airway remodeling with Suxiaopingchuan prescription.

TGFβ1-Smad3-Smurf2信号传导通路在气道重构的发生发展过程中起着非常重要的作用。通过抑制TGFβ1-Smad3-Smurf2信号传导通路治疗气道重构成为近年研究的热点。本项目组研究发现，速效平喘合剂具有治疗小鼠气道重构的作用。. 据此，本项目组提出如下假说：速效平喘合剂通过抑制TGFβ1-Smad3-Smurf2信号传导通路，减少气道的炎性损伤及抑制气道黏液的过度分泌，达到治疗气道重构的作用。本研究拟复制气道粘液上皮细胞炎性分泌模型和气道重构小鼠模型，采用细胞化学、免疫荧光、酶联免疫吸附技术和免疫印迹技术，结合TGFβ1-Smad3-Smurf2激活剂及其阻断剂，研究速效平喘合剂治疗气道重构的机理，进一步明确申请者提出的科学假说，为速效平喘合剂治疗气道重构提供科学依据。

支气管哮喘与气道黏液上皮细胞过度分泌显著相关。转化生长因子β1(TGF-β1)/Smad 信号通路可直接影响气道壁胶原沉积，促进纤维化的形成，但不能完整解释气道黏液上皮细胞过度分泌以及气道重塑等相关病理学现象。我们通过研究发现，TGFβ1-Smad3- Smurf2 信号通路参与动物哮喘模型气道重塑过程，并且对脂多糖致气道黏液上皮细胞过度分泌起到抑制作用。本研究通过网络药理学的方法揭示速效平喘合剂干预支气管哮喘气道重塑的核心靶点及潜在机制，再通过细胞实验探讨速效平喘合剂对脂多糖刺激支气管上皮细胞NCI-H292炎症反应和TGF-β1/Smad3通路的影响，最后通过动物实验评价速效平喘合剂对支气管哮喘模型小鼠的干预作用及TGF-β1/Smad3信号转导通路的影响，为速效平喘合剂治疗支气管哮喘气道重塑提供理论依据和实验基础。. 本网络药理研究通过构建由速效平喘合剂、支气管哮喘与气道重塑组成的 “药物-化学成分-靶点-疾病”网络，对其进行生物功能富集分析，发现速效平喘合剂可能通过多种有效成分作用于MAPK14、HMOX1、TGFβ1、STAT1等靶点介导的信号通路，调节细胞迁移，干预上述信号通路，抑制气道慢性炎性及气道重塑。. 体外细胞实验显示，速效平喘合剂具有抑制脂多糖诱导的支气管上皮细胞炎症反应作用。研究表明，速效平喘合剂对细胞增殖率及炎症因子以及TGF-β1、Smurf2及Smad3的表达均有明显影响，提示其具有抑制脂多糖诱导的支气管上皮细胞炎症反应作用。. 哮喘模型显示，小鼠吸入OVA激发致敏可抑制Smurf 2表达，调控Smurf2介导的Smad3单泛素化，促进TGF-β1/Smad3信号转导，参与诱导支气管哮喘气道重塑生物学过程。本研究发现，速效平喘合剂能通过抑制淋巴细胞、嗜酸性粒细胞及中性粒细胞等炎症细胞的活化，调控Th1/ Th2类细胞因子平衡，达到对哮喘免疫的调节作用，并且参与调控Smurf2介导的Smad3单泛素化，从而抑制TGF-β1/Smad3信号转导。

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