干扰素α对癌周血管生成微环境的影响在肝癌侵袭转移中的作用以及机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81101851
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    庄鹏远
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H1819.肿瘤生物治疗
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

肿瘤抗血管生成治疗多关注肿瘤而较少研究对癌周微环境的影响，我们已明确IFNα抗肝癌血管生成和延缓生长的作用，但其对癌周微环境的改变可能会增加原发瘤的侵袭性：外周循环肿瘤细胞的增加；癌周血管内皮细胞增殖及HIF-1α上调，癌周IL-6及巨噬细胞广泛分布。因此我们推测IFNα能直接作用癌周血管内皮细胞，改变癌周血管生成微环境，激活IL-6.sIL-6R.gp130-PI3K/AKT通路（核心信号通路），利于循环肿瘤细胞的生长转移；为此我们通过转染RFP的裸鼠原位肝癌模型，利用激光显微切割等技术明确：1）IFNα对癌周血管内皮细胞HIF-1α及癌周IL-6的上调，对核心信号通路成分的影响；2）核心信号通路的激活及下游生物学效应；在动物模型中研究下调癌周HIF-1α或IL-6对癌周血管生成微环境及肿瘤转移的影响；为克服IFNα等抗血管生成治疗诱导肿瘤侵袭性的增加，提供癌周新靶点，提高疗效和预后。

结项摘要

肿瘤抗血管生成治疗多关注肿瘤而较少研究对癌周微环境的影响，我们已明确IFNα抗肝癌血管生成和延缓生长的作用，但其对癌周微环境的改变可能会增加原发瘤的侵袭性：外周循环肿瘤细胞的增加；癌周血管内皮细胞增殖及HIF-1α上调，癌周IL-6及巨噬细胞广泛分布。因此我们推测IFNα能直接作用癌周血管内皮细胞，改变癌周血管生成微环境，激活IL-6.sIL-6R.gp130-PI3K/AKT通路（核心信号通路），利于循环肿瘤细胞的生长转移；为此我们希望明确：1）IFNα对癌周血管内皮细胞HIF-1α及癌周IL-6的上调，对核心信号通路成分的影响；2）核心信号通路的激活及下游生物学效应；在动物模型中研究下调癌周HIF-1α或IL-6对癌周血管生成微环境及肿瘤转移的影响；通过本研究发现，确定了癌周血管内皮细胞为IFNα作用除肿瘤血管内皮细胞之外的重要靶点：IFNα通过上调肿瘤缺氧，诱导高表达IL6的肿瘤细胞入血，成为癌周IL-6的重要来源，从而诱导能够释放sIL-6R的巨噬细胞分布于癌周；IFNα能够直接上调癌周血管内皮细胞的HIF-1α，后者能够上调血管内皮细胞的IL-6表达；IL-6以及sIL-6R的共同作用能够上调癌周血管内皮细胞表面gp130, 从而激活IL-6.sIL-6R.gp130-PI3K/AKT通路（核心信号通路），利于循环肿瘤细胞的生长转移；体内外实验证实IL-6.sIL-6R.gp130- PI3K/AKT为IFNα介导癌周血管内皮细胞增殖的重要信号通路。本研究揭示IFNα等作为针对抗肿瘤血管内皮细胞的药物，癌周血管内皮细胞也是其重要的直接作用靶点；阐明IFNα作用相关的癌周IL-6及HIF-1α在其促进癌周血管内皮细胞增殖中的作用；为克服IFNα等抗血管生成药物在肿瘤治疗过程中出现的治疗耐药，如源于肿瘤侵袭性增加，提供了源于癌周因素的新的治疗靶点，以提高疗效。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Prognostic roles of cross-talk between peritumoral hepatocytes and stromal cells in hepatocellular carcinoma involving peritumoral VEGF-C, VEGFR-1 and VEGFR-3.
瘤周肝细胞和基质细胞之间的串扰在涉及瘤周 VEGF-C、VEGFR-1 和 VEGFR-3 的肝细胞癌中的预后作用
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0064598
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Zhuang PY;Shen J;Zhu XD;Lu L;Wang L;Tang ZY;Sun HC
  • 通讯作者：
    Sun HC
Direct Transformation of Lung Microenvironment by Interferon- a Treatment Counteracts Growth of Lung Metastasis of Hepatocellular Carcinoma
干扰素-a治疗直接改变肺部微环境可抑制肝细胞癌肺转移的生长
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    PLos One
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Zhuang, Peng-Yuan;Shen, Jun;Zhu, Xiao-Dong;Zhang, Ju-Bo;Tang, Zhao-You;Qin, Lun-Xiu;Sun, Hui-Chuan
  • 通讯作者：
    Sun, Hui-Chuan
Xanthogranulomatous cholecystitis: A clinicopathological study of its association with gallbladder carcinoma
黄色肉芽肿性胆囊炎：与胆囊癌相关的临床病理学研究
  • DOI：
    10.1111/j.1751-2980.2012.00645.x
  • 发表时间：
    2013-01
  • 期刊：
    Journal of Digestive Diseases
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Zhuang, Peng Yuan;Zhu, Ming Jie;Wang, Jian Dong;Zhou, Xue Ping;Quan, Zhi Wei;Shen, Jun
  • 通讯作者：
    Shen, Jun
h1 style=font-size:1.231em;font-family:arial, helvetica, clean, sans-serif;background-color:#FFFFFF; Peritumoral Neuropilin-1 and VEGF receptor-2 expression increases time to recurrence in hepatocellular carcinoma patients undergoing
瘤周 Neuropilin-1 和 VEGF 受体-2 表达可延长接受化疗的肝细胞癌患者的复发时间
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhuang, Peng Yuan;Wang, Jian Dong;Tang, Zhao Hui;Zhou, Xue Ping;Yang, Yong;Quan, Zhi Wei;Liu, Ying Bin;Shen, Jun
  • 通讯作者：
    Shen, Jun

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其他文献

α-干扰素治疗肝癌耐药性机制的研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中华实验外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    孙惠川;吴伟忠;王鲁;薛琼;庄鹏远;张伟;刘银坤;潘奇;汤钊猷;张巨波
  • 通讯作者：
    张巨波

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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