基于SIRT1-LXR通路的化合物E4023抗动脉粥样硬化的作用及机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81703503
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    冯婷婷
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H3502.心脑血管药物药理
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

SIRT1 can promote cholesterol efflux, inhibit inflammation, it plays an important role in the development of arteriosclerosis. In the previous study, we established a drug screening model targeted to SIRT1, and obtained an active molecular named as E4023 whose EC50 is 0.92 μM. Red oil staining on macrophage foam cell showed E4023 could reduce lipid accumulation dose-dependently, inhibition in the liver was observed on hyperlipidemia golden hamsters. These finding indicates that E4023 is a good anti-arteriosclerosis leading molecular. Based on the latest progress in the study of the related molecular mechanism of herosclerosis and the analysis of previous experimental data, our project is proposed to clarify the interaction between E4023 and SIRT1 by enzymatic method, and do a deep pharmacology research from in vitro and SIRT1-/ - mice, illustrate the role and mechanism of its resistance to atherosclerosis. This project will make foundation in further developing new drugs of anti-atherosclerosis specific to activate SIRT1.
SIRT1能促进肝外组织细胞胆固醇的外排，抑制炎症反应，在抑制动脉粥样硬化的发生、发展中具有重要影响。本项目前期研究建立了以SIRT1蛋白为药物作用靶点的药物筛选模型，筛选得到活性化合物E4023，EC50为0.92μM，巨噬细胞泡沫化油红染色结果显示其能剂量依赖地减少细胞内脂质的蓄积，高脂血症金黄地鼠预实验结果可观察到肝脏脂质蓄积的明显抑制，这预示着E4023是一个潜在的活性良好的抗动脉粥样硬化的先导化合物。本项目拟在上述研究的基础上，依据动脉粥样硬化相关分子机理研究的最新进展和对前期实验数据的分析，拟进一步利用酶学手段阐明E4023与SIRT1的相互作用，并从体外和SIRT1-/ -小鼠体内对E4023抗动脉粥样硬化作用进行深入的药理学研究，阐明其抗动脉粥样硬化的作用及机理。本项目将为开发特异性激活SIRT1的新型抗动脉粥样硬化药物奠定基础。

结项摘要

SIRT1是参与体内代谢性疾病的重要靶标，提高其活性可调节胆固醇内稳态、抑制炎症反应、改善葡萄糖摄取及胰岛素抵抗等，在抑制心脑血管疾病的发生发展中具有重要影响。本项目基于课题组前期建立的SIRT1激活剂筛选模型获得的哌嗪-1,4-二酰胺类活性化合物E4023、E1231、E6155等，对其药理学活性进行了初步研究。化合物E4023/1231/6155均能以SIRT1依赖的方式显著降低SIRT1底物p53的乙酰化水平，且化合物E1231能够以剂量依赖的方式与hSIRT1蛋白结合，显示出较强的亲和力。因此，课题组继续深入研究了E1231抗动脉粥样硬化活性及机理，发现E1231能够通过激活SIRT1-LXRα，从而提高LXRα下游胆固醇代谢关键靶基因ABCA1的表达，进而促进胞内胆固醇的流出，抑制巨噬细胞泡沫化的形成以及细胞内脂质的聚积；在高脂饮食喂养的ApoE-/-小鼠模型中研究了化合物E1231调节血脂水平和抗动脉粥样硬化的作用，发现化合物E1231可减少ApoE-/-小鼠主动脉和心脏流出道斑块的形成，改变心脏流出道斑块的组成，显著降低血清中TC、TG和LDL的含量且改善小鼠的体重增长率，从而发挥抗动脉粥样硬化的作用。同时，课题组还研究了化合物E6155通过激活SIRT1，参与调控LKB1/AMPK和IRS1/AKT信号通路，调节肝细胞和骨骼肌细胞体外摄取葡萄糖，改善2型糖尿病KKAy小鼠血糖稳态、口服葡萄糖耐量/胰岛素耐量异常、胰岛素抵抗以及改善小鼠体重增长率，从而发挥调节糖代谢的作用。本项目研究成果在《Atherosclerosis》、《BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS》等期刊发表SCI论文2篇，获得国家新药发明专利授权1项。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
SIRT1 activator E1231 protects from experimental atherosclerosis and lowers plasma cholesterol and triglycerides by enhancing ABCA1 expression
SIRT1 激活剂 E1231 通过增强 ABCA1 表达来防止实验性动脉粥样硬化并降低血浆胆固醇和甘油三酯
  • DOI：
    10.1016/j.atherosclerosis.2018.04.039
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Atherosclerosis
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
    Feng Tingting;Liu Peng;Wang Xiao;Luo Jinque;Zuo Xuan;Jiang Xinhai;Liu Chang;Li Yongzhen;Li Ni;Chen Minghua;Zhu Ningyu;Han Xiaowan;Liu Chao;Xu Yanni;Si Shuyi
  • 通讯作者：
    Si Shuyi
A novel SIRT1 activator E6155 improves insulin sensitivity in type diabetic KKA(y) mice
新型 SIRT1 激活剂 E6155 可改善糖尿病 KKA(y) 型小鼠的胰岛素敏感性
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2018.03.034
  • 发表时间：
    2018-04-06
  • 期刊：
    Biochemical and Biophysical Research Communications
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Liu P;Feng T;Zuo X;Wang X;Luo J;Li N;Han X;Zhu N;Xu S;Xu Y;Jin ZG;Si S
  • 通讯作者：
    Si S

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其他文献

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  • 发表时间：
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  • 通讯作者：
    司书毅

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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