组蛋白甲基化酶Dot1L与调节因子AF10复合物结构与功能研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31770801
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    陈守登
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    C0502.分子生物物理
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Leukemia is cancer of the body's blood-forming tissues, including the bone marrow and the lymphatic system. Targeted therapy is a newer type of treatment for leukemia, which designed to attack a certain gene change in a cancer cell. In acute myeloid leukemia cell, AF10 regulates H3K79 di-methylation via interacting with histone methyltransferase Dot1L and histone H3K27, which provides therapeutic value for patients suffering from MLL fusion AMLs. So far, there is little structural knowledge about the AF10 protein with its interaction partner Dot1L. To understand the roles of AF10 in leukemogenesis, we have devised several specific aims to clarify the mechanism, including structural and functional studies of AF10-Dot1L complex, structural and functional studies of AF10-Inhibitory peptide, structural and functional studies of cancer related PZP domain containing protein. The overall scientific goals of these studies are to obtain the structure information of AF10-Dot1L interacting regions and complex of AF10-Inhibitory peptide and determine the general mechanism by which PZP motif recognizes the substrate as a single module. The success of this project will not only shed new light on our understanding of the targeted therapeutic role of AF10, but also may lead to the ultimate development of specific anti-leukemia drug based on the information of AF10-Dot1L and AF10-Inhibitory peptide structures.
白血病是造血干细胞异常增殖的血液恶性肿瘤，探索和发现白血病新的治疗靶点将有利于提高白血病的治愈率。在急性骨髓性白血病细胞中，AF10 蛋白是能与组蛋白甲基化酶Dot1L发生相互作用并调节Dot1L二甲基化酶活性的关键因子。但是迄今为止，关于AF10蛋白与组蛋白甲基化酶Dot1L相互作用的分子机理以及相关结构域的结构生物学研究却很少。本项目拟通过AF10-Dot1L复合物的结构与功能研究以及AF10-抑制性多肽分子复合物的结构与功能研究等工作的开展，来明确AF10蛋白分子结构特征、AF10蛋白与组蛋白甲基化酶Dot1L相互作用方式、特异性结合AF10蛋白的抑制性多肽分子的结构特征以及相关组蛋白识别结构域的分子特征，并通过基于复合物结构信息的多肽分子改造，获得具有体外高结合能力的抑制性多肽分子，以期望为白血病新的治疗靶点开发提供理论依据和借鉴，进一步促进基于结构信息的抗白血病靶向药物的开发。

结项摘要

急性骨髓单核细胞性白血病细胞中，AF10 蛋白是一个与组蛋白甲基化酶Dot1L蛋白发生相互作用的关键因子。它能调节Dot1L二甲基化酶活，是该类型白血病中细胞增殖能力的关键因子，可做为抗该类型白血病药物开发的新治疗靶点。但是到目前为止，关于AF10蛋白与组蛋白甲基化酶Dot1L相互作用的分子机理以及相关结构域的结构生物学研究却很少。本项目资助的主要研究进展如下：（1）通过精细的分子生物学实验鉴定出了 AF10 与 Dot1L 相互作用的区段，并通过共纯化的方式获得了 AF10-Dot1L的稳定复合物，解析了2.2Å分辨率的AF10-Dot1L卷曲螺旋区域的复合物结构；（2）利用体内蛋白互补实验、噬菌体展示及酵母双杂交系统，发现了一个具有抑制Dot1L结合的多肽前体，并获得了AF10-多肽前体复合物晶体；（3）通过对关键位点分析及氨基酸突变，优化了基于结构的AF10抑制性多肽分子ipep，并通过等温滴定量热实验得到验证；（4） 体内细胞实验结果显示，该抑制性多肽前体分子抑制了HOXA基因的异常表达。此项工作可能为白血病的治疗干预提供一个潜在的抑制药物前体分子（Journal of Leukocyte Biology，2021，最后通讯），该前体分子已获国家发明专利授权（CN108997480B）；（5）此外，依托本项目搭建的结构生物学研究平台，项目负责人在重要感染性疾病的病原研究及分子影像成像元件生物合成方面以最后通讯作者在高水平研究期刊发表论文5篇，包括Nature Communications（2021），Acta Pharmaceutica Sinica B（2020），Frontiers in Immunology（2021），Microbiology Spectrum （2021），International Journal of Biological Macromolecules （2021）。围绕病毒蛋白结构与功能研究，以共同通讯作者发表论文Frontiers in Chemistry（2021）；（6） 受本项目资助，围绕肿瘤关键靶点Best1开展结构与功能研究工作，以共同通讯作者发表研究论文（Communications Biology, 2019），共同作者2篇（Nature Communications, 2018; eLife, 2017）。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Dual Ca2+-dependent gates in human Bestrophin1 underlie disease-causing mechanisms of gain-of-function mutations
人 Bestropin1 中的双 Ca2 依赖性门是功能获得性突变致病机制的基础
  • DOI：
    10.1038/s42003-019-0433-3
  • 发表时间：
    2019-06-24
  • 期刊：
    COMMUNICATIONS BIOLOGY
  • 影响因子：
    5.9
  • 作者：
    Ji, Changyi;Kittredge, Alec;Yang, Tingting
  • 通讯作者：
    Yang, Tingting
Structural Basis of a Human Neutralizing Antibody Specific to the SARS-CoV-2 Spike Protein Receptor-Binding Domain.
SARS-CoV-2 刺突蛋白受体结合域特异性人中和抗体的结构基础
  • DOI：
    10.1128/spectrum.01352-21
  • 发表时间：
    2021-10-31
  • 期刊：
    Microbiology spectrum
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Yang M;Li J;Huang Z;Li H;Wang Y;Wang X;Kang S;Huang X;Wu C;Liu T;Jia Z;Liang J;Yuan X;He S;Chen X;Zhou Z;Chen Q;Liu S;Li J;Zheng H;Liu X;Li K;Yao X;Lang B;Liu L;Liao HX;Chen S
  • 通讯作者：
    Chen S
Patient-specific mutations impair BESTROPHIN1's essential role in mediating Ca2+-dependent CI- currents in human RPE
患者特异性突变损害 BESTROPHIN1 在介导人类 RPE 中 Ca2 依赖性 CI 电流中的重要作用
  • DOI：
    10.7554/elife.29914
  • 发表时间：
    2017-10-24
  • 期刊：
    ELIFE
  • 影响因子：
    7.7
  • 作者：
    Li, Yao;Zhang, Yu;Yang, Tingting
  • 通讯作者：
    Yang, Tingting
Structural characteristics of coiled-coil regions in AF10-DOT1L and AF10-inhibitory peptide complex
AF10-DOT1L 和 AF10 抑制肽复合物中卷曲螺旋区域的结构特征
  • DOI：
    10.1002/jlb.1ma0421-010r
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Journal of Leukocyte Biology
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Zhou Zhechong;Kang Sisi;Huang Zhaoxia;Zhou Ziliang;Chen Shoudeng
  • 通讯作者：
    Chen Shoudeng
Crystal Structures of Bat and Human Coronavirus ORF8 Protein Ig-Like Domain Provide Insights Into the Diversity of Immune Responses.
蝙蝠和人类冠状病毒 ORF8 蛋白 Ig 样结构域的晶体结构为了解免疫反应的多样性提供了见解
  • DOI：
    10.3389/fimmu.2021.807134
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in immunology
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Chen X;Zhou Z;Huang C;Zhou Z;Kang S;Huang Z;Jiang G;Hong Z;Chen Q;Yang M;He S;Liu S;Chen J;Li K;Li X;Liao J;Chen J;Chen S
  • 通讯作者：
    Chen S

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--"}}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--" }}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--"}}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ patent.updateTime }}

其他文献

其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--" }}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--"}}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--" }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}
empty
内容获取失败，请点击重试
重试联系客服
title开始分析
查看分析示例
此项目为已结题，我已根据课题信息分析并撰写以下内容，帮您拓宽课题思路：

AI项目思路

AI技术路线图

陈守登的其他基金

新型冠状病毒N蛋白介导机体补体系统异常的结构与功能研究
  • 批准号：
  • 批准年份：
    2021
  • 资助金额：
    58 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

{{ item.name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 批准年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}

相似海外基金

{{ item.name }}
{{ item.translate_name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 财政年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}
{{ showInfoDetail.title }}

作者：{{ showInfoDetail.author }}

知道了

AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
关闭
close
客服二维码