多不饱和脂肪酸与孤独症发病的关联研究

Autism is a serious children neurodevelopmental disorders, remained unclear causes. Recent studies have showed that Polyunsaturated Fatty Acids（PUFAs） level of autistic children was significant different from that of normal children. PUFAs are an important matter to maintain normal function of nervous system, and play an critical role on perception, memory, thinking and emotion. Thus, it is speculated that PUFAs level is possiblely related to incidence of autism. In this study, metabonomics analysis will be used to compare PUFAs level between autism and control samples, to screen possible biomarker, and to analyse the relationship between PUFAs level and autism phnotype features. In addition, we will detect gene polymorphism of PUFAs metabolism rate-limiting enzymes, Delta5 and Delta6-desaturase and Elongation of long-chain fatty acids, to explore the relationship between gene polymorphism of PUFAs metabolism rate-limiting enzymes and PUFAs level in each group and to analyse possible causes of abnormal PUFAs level in children with autism. Our study will clarify wether PUFAs level is related to the incidence of autism and try to find potential diagnostic biomarkers, which can provide scientific evidence of targeted nutritional intervention for autism.

孤独症是一种严重的儿童神经发育障碍性疾病，病因不明。近年来研究表明，孤独症儿童体内多不饱和脂肪酸（ PUFAs）水平与正常儿童差异显著，而PUFAs是维持神经系统正常功能的重要物质，在儿童感知觉、记忆、思维、情感等方面都有重要作用。因此，推测孤独症发病可能与体内PUFAs水平有关。本研究拟采用代谢组学分析方法，对孤独症及对照样本PUFAs水平进行检测，分析两组儿童体内PUFAs水平的差异，筛选可能的生物标志物，并分析PUFAs水平与孤独症表型特征之间的相关关系。此外，对参与PUFAs代谢的限速酶（△5与△6去饱和酶及长链脂肪酸延长酶）基因多态性进行检测，分析两组儿童PUFAs代谢限速酶基因多态性与体内PUFAs水平的关系，探讨孤独症儿童体内PUFAs水平异常的可能原因。本研究将明确PUFAs水平与孤独症发病是否相关，试图发现对孤独症诊断有贡献的潜在生物标志物，为其靶向营养干预提供科学依据。

孤独症是一种严重的神经发育障碍性疾病，近年来患病率明显上升，但病因不明。研究显示，孤独症患者血清多不饱和脂肪酸（PUFAs）水平降低并存在明显的代谢异常。本研究对参与PUFAs合成的重要代谢限速酶的三个调控基因FADS1、FADS2、ELOVL2多态性进行病例对照研究；并检测孤独症动物模型VPA大鼠PUFAs水平及其肝脏代谢酶的表达；观察VPA大鼠海马CA1区神经元形态及发育情况，检测海马组织促凋亡蛋白（caspase-3、Bax）和抗凋亡蛋白（Bcl-2）的表达。结果显示，两组儿童FADS2基因rs526126位点和ELOVL2基因rs9468304位点等位基因频率和基因型频率均存在显著差异，rs526126位点G/G基因型和rs10498676位点A/A基因型可能是孤独症的保护性因素；而ELOVL2 基因rs17606561、rs3756963、rs9468304的杂合基因型可能是孤独症的危险因素。单体型分析显示单体型ACAACG（rs17606561, rs2236212, rs3798712, rs953413, rs3756963 and rs10498676）与增加孤独症的风险有关。临床表型与基因型的分析发现，ELOVL2基因rs10498676位点A/A基因型与孤独症的语言交流和非语言交流有关。VPA大鼠PUFAs水平及Δ5-，Δ6-去饱和酶和Elovl2酶表达均显著下降；VPA大鼠海马CA1区神经元存活数量、NeuN阳性细胞百分比和光密度值显著降低；VPA大鼠海马促凋亡蛋白caspase-3和Bax表达显著上调，抗凋亡蛋白Bcl-2表达显著下调。本研究从遗传学角度进一步阐明了孤独症患者体内PUFAs下降的原因，并通过孤独症动物模型验证了PUFAs代谢异常及其对神经行为产生的影响，为进一步开展孤独症儿童的靶向营养干预提供了科学依据。

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