Lhx2调控上皮-间质转换的表观遗传学机制研究及其在神经外胚层细胞编程与重编程中的作用

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    91519323
  • 项目类别：
    重大研究计划
  • 资助金额：
    75.0万
  • 负责人：
    章小清
  • 依托单位：
    同济大学
  • 学科分类：
    C1202.干细胞应用
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2016-12-31

项目摘要

The transition in between epithelial and mesenchymal cell types accompanies the cell fate determining processes when pluripotent stem cells are programmed to three germ layers or somatic cells are reprogrammed back into pluripotency. However, it is still unclear whether epithelial-mesenchymal transition (EMT) or mesenchymal-epithelial transition (MET) is required for cell fate conversion during programming or reprogramming. Moreover, the determining factors for EMT or MET still needs to be defined. According to our preliminary data, transcription factor Lhx2 strongly induces EMT in human embryonic stem cells and this EMT is a prerequisite for proper differentiation of human neuroectoderm. In this application, we will first investigate the role of Lhx2 in determining the epithelial and mesenchymal fates as well as its role in neuroectoderm programming and reprogramming. By comparison of normal human embryonic stem cells (“E” type) and Lhx2 overexpressed human embryonic stem cells (“M” type), epigenetic landscapes related to “E” and “M” fates will be drawn by studying DNA and histone modifications. By comparison of Lhx2 binding sites and specific epigenetic modifications related to “E” and “M”, molecular mechanisms underlying Lhx2 regulated EMT will be studied extensively. We will also try to investigate the function of this Lhx2-epigenetic modification-EMT pathway in guiding human embryonic stem cells to neuroectoderm or reprogramming of human fibroblasts to neuroectoderm.
在多能干细胞向三胚层编程分化以及成体细胞向诱导多能干细胞重编程的过程中均伴随有明显的上皮细胞（“E”）和间质细胞（“M”）类型间的相互转换。这种“E”-“M”转换或“M”-“E”转换是否是实现编程和重编程过程所必需，其转换的关键决定因素与分子机制如何尚有待明确。我们的前期研究发现，转录因子Lhx2能诱导人胚胎干细胞发生“E”-“M”转换，而且这种转换是人胚胎干细胞发育为神经外胚层细胞的先决条件。在本申请中，我们将首先确立Lhx2在“E”和“M”细胞类型决定及神经外胚层细胞“编程”与“重编程”中的作用；进而通过比较人胚胎干细胞“E”和过表达Lhx2人胚胎干细胞“M”两者间的表观遗传图谱，提炼“E”和“M”的特异表观标记，解析出Lhx2通过表观遗传学实现“E”-“M”转换的调控网络；并研究这一调控网络在人胚胎干细胞定向分化为神经外胚层细胞以及人成纤维细胞直接转分化为神经外胚层细胞中的关键作用。

结项摘要

在多能干细胞向三胚层编程分化以及成体细胞向诱导多能干细胞重编程的过程中均伴随有明显的上皮细胞（“E”）和间质细胞（“M”）类型间的相互转换。这种“E”-“M”转换或“M”-“E”转换是否是实现编程和重编程过程所必需，其转换的关键决定因素与分子机制如何尚有待明确。我们成功的建立了将人多能干细胞定向分化为神经外胚层细胞的编程技术，同时也建立了将人成纤维细胞重编程为神经外胚层细胞的技术。通过慢病毒介导的Lhx2敲降或Lhx2基因敲除，我们发现Lhx2是多能干细胞转变为神经外胚层细胞的必要条件。转录组学分析发现，Lhx2敲降后“E”-“M”转换的相关基因出现明显下调，提示Lhx2和EMT直接相关，而且EMT是神经外胚层细胞分化所必需经历的阶段。过表达Lhx2引起人多能干细胞发生EMT，表现为细胞形态的改变和愈合能力的增强。这些结果提示，EMT是人胚胎干细胞发育为神经外胚层细胞的必需过程，而Lhx2在EMT中起关键作用。我们正通过Lhx2的Chip-seq分析其靶基因，并通过干预和EMT相关靶基因，研究EMT在谱系发育中的作用。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Efficient CRISPR/Cas9-Mediated Versatile, Predictable, and Donor-Free Gene Knockout in Human Pluripotent Stem Cells.
高效 CRISPR/Cas9 介导的多功能、可预测且无供体的人类多能干细胞基因敲除。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Stem Cell Reports
  • 影响因子：
    5.9
  • 作者：
    Chen Zhenyu;Liu Ling;Zhang Xiaoqing;Zhang Xiaoqing
  • 通讯作者：
    Zhang Xiaoqing
The Dorsoventral Patterning of Human Forebrain Follows an Activation/Transformation Model.
人类前脑的背腹侧模式遵循激活/转化模型。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Cereb Cortex.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Chen Z Liu Z Hui Y;Xu X Ma L Fang Y;Liu Ling;Zhang Xiaoqing
  • 通讯作者：
    Zhang Xiaoqing
Smad2 and Smad3 have differential sensitivity in relaying TGFβ signaling and inversely regulate early lineage specification.
Smad2 和Smad3 在传递TGFβ 信号传导和反向调节早期谱系规范方面具有不同的敏感性。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Sci Rep
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Xiao Yang;Xiao Yang;Xiaoqing Zhang;Xiaoqing Zhang
  • 通讯作者：
    Xiaoqing Zhang
Smad2 and Smad3 have differential sensitivity in relaying TGFβ signaling and inversely regulate early lineage specification.
Smad2 和Smad3 在传递TGFβ 信号传导和反向调节早期谱系规范方面具有不同的敏感性。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Sci Rep
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Xiao Yang;Xiao Yang;Xiaoqing Zhang;Xiaoqing Zhang
  • 通讯作者：
    Xiaoqing Zhang
Efficient CRISPR/Cas9-Mediated Versatile, Predictable, and Donor-Free Gene Knockout in Human Pluripotent Stem Cells.
高效 CRISPR/Cas9 介导的多功能、可预测且无供体的人类多能干细胞基因敲除。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Stem Cell Reports
  • 影响因子：
    5.9
  • 作者：
    Chen Zhenyu;Liu Ling;Zhang Xiaoqing;Zhang Xiaoqing
  • 通讯作者：
    Zhang Xiaoqing

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其他文献

Smad2 and Smad3 have differential sensitivity in relaying TGF signaling and inversely regulate early lineage specification. Scientific Reports. 2016, 6, 21602.
Smad2 和 Smad3 在传递 TGF 信号传导方面具有不同的敏感性，并反向调节早期谱系规范。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Scientific Reports.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈祯钰;房玉江;刘忠良;章小清
  • 通讯作者：
    章小清
The Dorsoventral Patterning of Human Forebrain Follows an Activation/Transformation Model
人类前脑的背腹模式遵循激活/转化模型
  • DOI：
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    --
  • 期刊：
    Cerebral Cortex
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    刘忠良;房玉江;刘玲;章小清
  • 通讯作者：
    章小清

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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