基于热休克蛋白90（HSP90）抑制的三种楝科药用植物中新颖抗肿瘤活性柠檬苦素的发现及作用机制研究

Heat shock protein 90 (HSP90) , the most abundant and important molecular chaperone cells, is involved in the folding, stabilization, activation and assembly of a wide range of client proteins. HSP90 has become an important target in tumor treatment, and HSP90 inhibitors have also become one of the focal and hot themes in research of the anticancer drug. It is found from our previous study that a series of novel limonoid orthoesters with antitumor effect isolated from Chukrasia tabularis var. velutina(Meliaceae) possessed a very significant HSP90 inhibitory activity (IC50:10-20 nM) and antitumor effects(IC50:10-30μM). We aim to quick screen,isolate and purify limonoid derivatives with novel structures and significant HSP90 inhibition activities from three medicinal plants rich in limonoids from the Meliaceae family, Chukrasia tabularis, Toona ciliata Roem. var. yunnanensis and Walsura robusta. Further study on the actional sites between the active compounds and HSP90 protein,the main downstream client proteins that may take affect, and the mechanism of antitumor effects. This project is committed to finding novel limonoids with potential antitumor activity based on HSP90 inhibition from the trove of botanical resources,which have great academic value and scientific significance to the research and development of antitumor drugs.

热休克蛋白(HSP)90是真核细胞中最丰富和重要的一类分子伴侣蛋白，广泛参与受体蛋白的折叠、稳定、激活和组装，已经成为目前肿瘤治疗的重要靶点，HSP90 抑制剂也成为抗肿瘤药物研究的前沿和热点之一。前期从楝科植物毛麻楝中分离得到的结构新颖的柠檬苦素具有显著的HSP90抑制作用（IC50：10-20 nM）和抗肿瘤活性(IC50:10-30μM)。本项目拟以HSP90抑制活性为指导，从有一定研究基础的三种楝科药用植物麻楝、滇红椿和割舌树中定向寻找、快速分离纯化结构新颖独特的柠檬苦素，并在此基础上深入研究抗肿瘤活性柠檬苦素与HSP90的作用位点和可能影响的主要下游客户蛋白及通路，阐明其抗肿瘤作用机制。本项目致力于从丰富的植物资源宝库中研究发现具有抗肿瘤活性、结构新颖的柠檬苦素型HSP90抑制剂并阐明其作用机制，对具有自主知识产权抗肿瘤药物的研发具有重要的学术价值和科学意义！

来源于楝科植物的柠檬苦素成分由于多变的骨架类型和潜在的生物活性吸引了越来越多天然产物学者的注意，使其成为了近年来天然产物研究领域的一个热点。本项目在前期研究的基础上，在四年的执行期内，对割舌树、滇红椿、非洲楝、香椿、鹧鸪花楝、灰毛浆果楝、安哥拉非洲楝、良木非洲楝等8种中国和非洲产楝科药用植物中的柠檬苦素成分开展了系统的定向寻找、快速分离、结构鉴定、生物活性筛选和作用机制研究。到目前已分离鉴定柠檬苦素成分210余个，新柠檬苦素126个，其中包括3类新骨架柠檬苦素化合物。在分离的基础上，发现了30余个具有显著具有显著细胞毒(HSP90抑制)，抗炎和逆转肿瘤多药耐药的柠檬苦素分子，阐明了其中呋喃环异构化的柠檬苦素KLA的抗炎作用机制。此外，在本项目的支持下，还对传统中药草珊瑚和民间药物红千层中的特征萜类及混源萜类成分开展了研究，分离坚定了一系列结构新颖的植物化学成分。到目前，本项目的研究成果共发表标注的SCI论文17篇，其中包括有机化学和天然产物研究领域权威杂志Organic Letters (IF 6.492)两篇，Organic Chemistry Frontiers (IF 5.455)一篇，植物化学研究权威杂志Phytochemistry (IF 3.186)两篇。在本项目研究成果的支撑下，项目负责人获得2016年江苏省优秀青年基金的资助，以第二完成人获得2015年国家科技进步奖二等奖。为我国药学事业培养了合格的药学研究人才，包括博士研究生3名，硕士研究生4名。综上所述，本项目较好的完成了各项研究任务，取得了预期的研究成果。本项目的研究成果对于楝科药用植物资源的开发与利用，以及具有自主知识产权的新药的研究与开发均有重要的意义。

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