PEAK1在KRAS突变相关结直肠癌恶性化进展中的作用及机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81672413
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    53.0万
  • 负责人：
    刘焕亮
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    H1815.肿瘤靶向治疗
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Colorectal cancer (CRC) is the third most common cancer worldwide. Approximately 30% of CRC patients carry KRAS mutations, which are well established biomarkers for predicting the poor efficacy of anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) monoclonal antibodies in CRC chemotherapy. Thus, for the CRCs with KRAS mutations, it is urgent to explore the new drug targets and therapies. Our recent studies indicated that knockdown of PEAK1 can inhibit the growth and metastasis of KRAS-dependent CRC cells in vitro and in vivo, which suggested that PEAK1 can be a potential treatment target for KRAS-dependent CRCs. Therefore, based on above, in this study we aim to study the effects of PEAK1 on proliferation, migration and invasion of KRAS-dependent CRC cells, investigate its up- and downstream signaling and then evaluate the feasibility of treating KRAS-dependent CRCs by targeting PEAK1. This study could break the current predicament of no targeted drugs for KRAS-dependent CRCs and provide them a new approach.
结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是世界第三大恶性肿瘤，其中约30% CRC 患者存在KRAS突变激活。KRAS野生型患者可从当前临床抗EGFR靶向药物治疗中获益，而KRAS突变患者不能获益。由于没有合适的靶向药物，KRAS突变激活的CRC患者治疗预后更差。因此KRAS突变激活的靶向治疗已成为目前CRC治疗亟待解决的关键问题之一。我们的前期研究发现下调PEAK1能在体内、外水平上显著抑制KRAS突变激活CRC细胞的增殖和侵袭转移，提示其可作为KRAS突变激活CRC的潜在治疗靶点。本研究拟解析PEAK1在CRC发生和发展过程中的作用，阐明其在CRC中过度活化的原因及下游调控分子机制，并系统评价其靶向治疗KRAS突变型CRC的效果及可行性，以期突破当前KRAS突变激活CRC无特异靶标药物的困局，为KRAS突变激活CRC的临床治疗提供新的具有重大潜力的作用靶点和治疗策略。

结项摘要

结直肠癌是世界上最常见的恶性肿瘤，远处转移是结直肠癌患者死亡的主要原因。当前抗EGFR单抗是靶向治疗RAS基因野生型转移性结直肠癌的一线治疗方法。KRAS 突变激活在结直肠癌中的发生率约为30%，与其他类型的结直肠癌相比，KRAS突变激活的结直肠癌具有更强的侵袭及转移能力，因而携带 KARS 突变的结直肠癌患者即使是经过临床的常规治疗，其预后也不容乐观。针对KRAS突变激活的结直肠癌寻找新的治疗靶点成为当前治疗结直肠癌亟待解决的问题。PEAK1在人类多种恶性肿瘤中高表达，与肿瘤的侵袭和转移有关。我们发现PEAK1在结直肠癌组织中高表达，且高表达PEAK1的结肠癌患者预后差。解析了PEAK1下游的功能，即敲低PEAK1在体外实验中能抑制细胞增殖、迁移和侵袭的能力，并在体内裸鼠移植瘤模型中抑制肿瘤的生长。在机制探索方面：我们阐明了PEAK1的上游调节因子是EGF/EGFR/KRAS信号通路，EGF通过EGFR/RAS/ERK上调PEAK1的表达。此外，我们还证实PEAK1的另外一个上游调控因子是miR-181d，miR-181d直接靶向PEAK1的mRNA 3’UTR降低PEAK1的蛋白表达水平，抑制结直肠癌细胞的增殖和转移。在临床样本中，miR-181d在结直肠癌标本中低表达，高表达miR-181d提示结直肠癌患者具有更好的预后。miR-181d是结直肠癌预后预测的独立指标、PEAK1是个KRAS突变型的肠癌的潜在的治疗靶点及预后预测指标。我们进一步发现PEAK1跟免疫热肿瘤密切相关，并证实miR-448通过调控IDO1而调节结直肠肿瘤的免疫微环境参与结直肠肿瘤的发展。本项目发表标注论文13篇，申请国家发明专利2项，其中获得国家发明专利授权1项，培养副研究员1名，博士研究生3名，硕士研究生2名，完成预期目标。

项目成果

期刊论文数量（13）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（2）
Circular RNA GLIS2 promotes colorectal cancer cell motility via activation of the NF-κB pathway.
环状 RNA GLIS2 通过激活 NF-κB 通路促进结直肠癌细胞运动。
  • DOI：
    10.1038/s41419-020-02989-7
  • 发表时间：
    2020-09-23
  • 期刊：
    Cell death & disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Chen J;Yang X;Liu R;Wen C;Wang H;Huang L;Li W;Zhu Z;Zhu Y;Liu H
  • 通讯作者：
    Liu H
A novel long noncoding RNA OECC promotes colorectal cancer development and is negatively regulated by miR-143-3p
一种新型长非编码RNA OECC促进结直肠癌的发展并受到miR-143-3p的负调控
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2018.08.075
  • 发表时间：
    2018-09-18
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Huang, Fengting;Wen, Chuangyu;Liu, Huanliang
  • 通讯作者：
    Liu, Huanliang
miR-448 targets IDO1 and regulates CD8+ T cell response in human colon cancer
miR-448 通过靶向人结肠癌中的 IDO1 调节 CD8 T 细胞反应
  • DOI：
    10.1186/s40425-019-0691-0
  • 发表时间：
    2019-08-07
  • 期刊：
    JOURNAL FOR IMMUNOTHERAPY OF CANCER
  • 影响因子：
    10.9
  • 作者：
    Lou, Qiong;Liu, Ruixian;Liu, Huanliang
  • 通讯作者：
    Liu, Huanliang
PEAK1, acting as a tumor promoter in colorectal cancer, is regulated by the EGFR/KRas signaling axis and miR-181d.
PEAK1 在结直肠癌中充当肿瘤启动子，受 EGFR/KRas 信号轴和 miR-181d 调节
  • DOI：
    10.1038/s41419-018-0320-8
  • 发表时间：
    2018-02-15
  • 期刊：
    Cell death & disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Huang L;Wen C;Yang X;Lou Q;Wang X;Che J;Chen J;Yang Z;Wu X;Huang M;Lan P;Wang L;Iwamoto A;Wang J;Liu H
  • 通讯作者：
    Liu H
Reduced-gliotoxin induces ROS-mediated anoikis in human colorectal cancer cells
还原胶毒素诱导人结直肠癌细胞中 ROS 介导的失巢凋亡
  • DOI：
    10.3892/ijo.2018.4264
  • 发表时间：
    2018-03-01
  • 期刊：
    INTERNATIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Chen, Junxiong;Lou, Qiong;Liu, Huanliang
  • 通讯作者：
    Liu, Huanliang

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其他文献

UGT1A1基因多态性与转移性结直肠癌伊立替康化疗毒性及疗效的关系
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    --
  • 发表时间：
    2012
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  • 作者：
    张君孝;王晨亮;黄美近;傅新晖;卢碧燕;邓艳红;刘焕亮
  • 通讯作者：
    刘焕亮
藤黄酸对弥漫性大B淋巴瘤细胞株OCI-LY-1增殖和凋亡的影响及其分子学机制
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2013-05
  • 期刊：
    中国病理生理杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
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    刘焕亮
藤黄酸诱导Burkitt淋巴瘤细胞株凋亡及增殖抑制的分子学机制
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
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  • 影响因子：
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藤黄酸下调Bcr-Abl蛋白对慢粒细胞株K562增殖和凋亡的影响
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    山东大学学报(医学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    师宪平;陈鑫;谭茵;温创宇;蓝晓莹;黄美近;刘焕亮
  • 通讯作者：
    刘焕亮
Respiratory exposure to single-walled carbon nanotubes induced changes in vascular homeostasis and the expression of peripheral blood related genes in a rat model
呼吸暴露于单壁碳纳米管引起大鼠模型血管稳态和外周血相关基因表达的变化
  • DOI：
    10.1039/c5tx00039d
  • 发表时间：
    2015-08
  • 期刊：
    Toxicology Research
  • 影响因子：
    2.1
  • 作者：
    闫峻;林治卿;林本成;杨红莲;张伟;田蕾;刘焕亮;张华山;刘晓华;袭著革
  • 通讯作者：
    袭著革

其他文献

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肿瘤浸润B细胞介导的体液免疫作为结直肠癌诊断标志物的应用价值和机制研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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