以HMG-CoA还原酶分子进化和结构比较为基础的生态友好型杀虫剂先导化合物发现

The traditional insecticides have made an outstanding contribution to harvest and health. But due to the improper use and the inherent shortcomings of some insecticides, some resulting in a negative impact on the environment and ecology. Therefore, the state raised a strategy that developing Eco-friendly pesticides. How to avoid the potential ecological risk in the initial phase of pesticides discovery? We try to use some bioinformatics methods such as molecular evolution, homology modeling and structural comparison, combining virtual screening, synthesis and bioassays to resolve this problem, and build an ideal method of eco-friendly pesticides discovery. Manduca sexta is selected as a model insect, molecular evolution studies and structural analysis of HMG-CoA reductase are used to do the qualitative and quantitative analysis of the Eco-friendly prediction of target at the first step in this project. On this basis, the discovery of Eco-friendly pesticides was carried out with homology modeling, molecular docking, molecular dynamics, virtual screening, virtual toxicity screening, structural optimization, organic synthesis and biological evaluation. This project will provide a new idea creating Eco-friendly pesticides. Our results can rich pesticides targets, enhance the pesticides innovation level of our country.

传统杀虫剂在保障农业丰收和人类健康等方面做出了卓越贡献，但是由于不合理使用,加之有些品种本身固有的缺点,造成了对环境和生态的负面影响。因此国家提出了发展生态农药战略。如何在新农药创制初始，就避免潜在的生态危害？申请者尝试以不同物种中同一目标基因的分子进化、同源模建和结构比较等建立靶标生态安全性定性和定量的分析方法来解决此问题。课题选择烟草天蛾为模式昆虫，以昆虫保幼激素合成关键酶HMG-CoA还原酶为靶标。在HMG-CoA还原酶生态友好性分析基础上，通过分子对接、分子动力学研究、虚拟筛选、虚拟毒性筛除、先导化合物优化与合成等环节，最终通过生物学评价，发现具有开发前景的生态友好型杀虫剂先导化合物。本项目研究将为生态农药的创制提供一种崭新的思路。同时对丰富农药靶标，增强我国农药源头创新水平，提升我国在农药创制领域的国际地位具有重要意义。

传统杀虫剂在保障农业丰收和人类健康等方面做出了卓越贡献，但是由于不合理使用,加之有些品种本身固有的缺点,造成了对生态的负面影响。因此国家提出了发展生态农药战略。如何在新农药创制初始，就避免潜在的生态危害？.为此，我们建立了一套通过比较不同物种同种蛋白的序列和结构差异，评估目标靶标生态安全性的方法；运用该方法研究了害虫羟甲戊二酰辅酶A还原酶（HMGR）和其它物种HMGR之间的差异性，确立了HMGR为新的绿色农药候选靶标。我们合成了3个系列（90个）含氟抑制剂，从中发现了6个高活性的候选绿色杀虫剂，也验证了偕二氟的引入可以增强化合物活性和选择性。我们还建立了测定昆虫保幼激素及其前体物含量的GC-MS/MS方法。该方法不仅可用于保幼激素测定，还可以用于研究化合物的作用机理。我们的研究（1）丰富了绿色农药靶标和候选分子的类型；（2）拓宽了绿色农药设计思路；（3）为昆虫学在保幼激素调控研究中提供了新的检测方法。.通过本项目资助，我们发表了SCI论文5篇（二区以上3篇）；申请国家发明专利5项，获得授权3项（并有2项成功转让给了企业）；培养硕士研究生5名，联合培养博士生1名。我们所建立的方法得到了国际同行的关注，已有多家世界知名高校与我们开展合作研究。

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