早期强直性脊柱炎的全基因组拷贝数分析及超短TE序列成像研究

As a kind of chronic, aggressive and immune disease, Ankylosing Spondylitis was charactered by damaged spine and sacroiliac joint. The exact pathogenesis of this disease remains unknown. It was reported that early clinical manifestations of sacroiliitis, hallmark characteristic of AS, were bone marrow edema and abnormalities in articular cartilage. Both of which involve water content changes in cartilage, which may be a feature manifestation of the early stage AS. Given the crucial roles of genes in the phenotype formation, we then infered for patients with early stage AS, CNV may play an important roles in the articular cartilage water content changes. Based on these results, we hypothesize that “CNV is closely associated with AS, specific CNV may contribute the significant differences in the articular cartilage water content among patients with distinct CNV types”..　 By using array-based comparative genome hybridization, in this project, we plan to identify pathogenic CNVs for AS in the whole genome scale with the strategy of combinding trio pedigrees and sporadic cases. Then based on the CNV types, differences in articular cartilage water content will be analyzed. The possible pathogenic mechanism will be explored from 4 levels’ results (RNA, protein, cell and animal) in both in vivo and in vitro experiments, so as to provide theoretical fundations for the AS prediction and early intervension.

强直性脊柱炎是一种以累及脊柱和骶髂关节为主的慢性、进行性、免疫性疾病，发病机制目前尚未完全阐明。以往研究表明CNV可能与AS的发病相关。AS的标志性表现-骶髂关节炎在早期主要表现为关节软骨异常及骨髓内水肿，两者均涉及到骨含水量的改变，这可能是早期AS的特征表现之一；考虑到基因对表型的决定性作用，我们推测特异CNV可能在早期AS患者骶髂关节软骨水含量的改变中发挥重要的作用。因此我们提出如下假设：CNV与AS的发病密切相关，特定CNV变异可能导致早期不同AS患者骶髂关节软骨不同形式水分含量发生特异的改变。本项目拟采用微阵列比较基因组杂交技术，通过核心家系结合散发病例的研究策略，在全基因组水平发现可能的AS致病CNV，并探索不同人群及不同CNV分型个体之间UTE成像数据的差异，在体内、体外两个方面，转录、蛋白质、细胞、动物4个水平系统阐述其可能的致病机制,为预测疾病发展和指导临床早期干预时

强直性脊柱炎是一种以累及脊柱和骶髂关节为主的慢性、进行性、免疫性疾病，发病机制目前尚未完全阐明。以往研究表明CNV可能与AS的发病相关。AS的标志性表现-骶髂关节炎在早期主要表现为关节软骨异常及骨髓内水肿，两者均涉及到骨含水量的改变，这可能是早期AS的特征表现之一；考虑到基因对表型的决定性作用，我们推测特异CNV可能在早期AS患者骶髂关节软骨水含量的改变中发挥重要的作用。因此我们提出如下假设：CNV与AS的发病密切相关，特定CNV变异可能导致早期不同AS患者骶髂关节软骨不同形式水分含量发生特异的改变。.在遗传学方面，本项目采用全外显子组测序技术，通过核心家系结合散发病例的研究策略，在人全外显子组水平发现可能的AS致病CNV、SNP、Indel，并探索不同人群及不同突变类型个体之间的数据差异，在体内、体外两个水平系统阐述其可能的致病机制,并取得了一系列的研究成果。1、收集到患有强直性脊柱炎疾病的核心家系以及散发血液样本40例，并在医生指导下，如实填写有关强直性脊柱炎危害因素的调查问卷；收集患者血样6份，并提取全基因组DNA，针对多个易感基因进行全外显子测序，并进行关联分析。2、总共筛选了18647个SNP位点和2415个InDel位点，最终分析出7个差异基因，分别为PRIM2、CNTN5、OR10G4、CRIPAK、CMYA5、NOP16、COBL，并进行了扩大样本的一代测序验证，发现SNP位点 rs2281278 与强直性脊柱炎退变显著相关；在影像学方面，由于受样本及成像条件等因素的制约，我们先在动物（牛）离体骨骼中对超短回波时间（UTE）序列进行了研究，以探索该序列区分并定量骨骼内不同水成分的准确性及灵敏性。我们的研究表明UTE序列可以对在体和离体骨骼中不同水成分进行成像和测定，在临床上采用优化的成像序列可以在约20分钟内检测人体骨骼内结合水和自由水的含量，并显示其体积分布，具有临床转化应用的可能性。目前的研究结果可为今后强直性脊柱炎的疾病发展和指导临床早期诊断提供线索。

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