以代谢激活理论为导向的中药潜在肝损成分质谱快速识别及其致毒关联度研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81273482
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    67.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H3410.药物分析
  • 结题年份:
    2016
  • 批准年份:
    2012
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

It has been proposed that the increase in the instances of idiosyncratic adverse drug reactions (IADRs) and black box warnings may be attributed to the occurrence of reactive metabolites (RM). Although the potential for RM formation is routinely examined as part of lead optimization efforts in drug discovery, little is known about whether the components in Traditional Chinese Medicine (TCM) can be metabolically activated to RMs. Here we intended to develop two novel, selective, high-throughput mass spectrometry based screen for reactive metabolites formed from liver microsome extracts with added glutathione (GSH) for use in the metabolic activation theory based discovery of potential hepatotoxic components in TCM. These potential hepatotoxic components can be used as the toxicity related chemical marker of the TCM from that they are derived. In this project, three widely used TCMs with an extremely high degree of hepatotoxic potential will be used for the proof-of-concept study, including Tripterygium wilfordii Hook.f, Aconitum carmichaelii debx, and Rhizoma dioscoreae bulbferae. In addition, we can employ versatile approaches from multidiscipline, such as pharmaceutical analysis, drug metabolism, toxicology, etc, to clarify the detailed mechanism bases of these TCMs. Consequently, this project will be not only helpful for providing a rationales for the safety of clinical practice and individualized medication therapy of these TCMs, but also of value in triggering more interest in its related area of many researchers, including who is working on the toxic material foundation study of TCM, compatibility study of TCM, and toxicokinetics of TCM, etc.
外源性化合物的肝毒性往往源于其经历肝脏代谢激活后形成的反应性代谢物。理论上,中药中同样可能存在具有代谢激活风险的潜在肝损成分。本项目拟通过对几种临床常用且具有确切肝毒性的中药如雷公藤、附子和黄药子的示范性研究建立一种以代谢激活理论为导向的中药潜在肝损成分质谱快速识别体系,即根据反应性代谢物亲核捕获产物特殊的质谱裂解途径,利用质谱技术选择性地监测中药在体外试验体系中形成的这类化合物并对它们进行结构解析,再在此基础上借助代谢激活规律逆向分析推断它们的"源头"-中药潜在肝损成分。最后,本项目还拟运用多学科实验手段综合评估这些成分的代谢激活作用与其所属中药整体肝毒性的关联度并且探索可能的干预措施。本项目不仅能够从药物代谢的角度诠释这些中药的肝毒性物质基础,而且有望为它们的临床安全应用以及个体化用药提供科学依据与指导。此外,本项目提出的研究策略对中药药对配伍等同类研究也具有重要参考价值。

结项摘要

外源性化合物的肝毒性往往源于其经历肝脏代谢激活后形成的反应性代谢物。随着中医药在全世界范围内应用日益广泛,人们对中草药安全性问题的关注也逐渐增加。代谢激活致毒受到了全世界医药研究工作者的广泛关注,越来越多的研究发现重要活性成分的代谢激活也是某些中药致毒的机理。关注中药成分的代谢激活,以及中药多成分相互作用对特定代谢激活成分的影响,是解释中药毒性以及中药增效解毒机制的一个新思路。本项目建立了以代谢激活理论为导向的中药潜在肝损成分质谱快速识别体系,根据反应性代谢物亲核捕获产物特殊的质谱裂解途径,利用质谱技术选择性地监测中药在体外试验体系中形成的这类化合物并对它们进行结构解析,发现了金银花等中药中的木犀草素和苦地丁中的紫堇灵两个潜在肝损伤成分。根据预定的方案、路线,充分运用药物分析、药物代谢、中药毒理学等多学科实验手段探索综合评估这些成分的代谢激活作用与其肝毒性的关系,及其致毒机制等开展了一系列的研究。本项目发现木犀草素在CYP450 3A等的介导下,在体外和体内生成具有亲电性的邻苯醌代谢物中间体;木犀草素对原代大鼠肝细胞、原代人肝细胞、HepG2细胞、L02细胞等具有毒性作用,并且邻苯醌代谢物在木犀草素的细胞毒性和肝毒性中具有重要作用。 木犀草素通过邻苯醌代谢物,对小鼠造成急性肝损伤,对大鼠造成特异质肝损伤。木犀草素形成邻苯醌中间体具有种属差异特征,临床使用需要高度重视。本研究对于木犀草素以及含儿茶酚结构的化合物的新药开发有警示作用,对于理解黄酮类化合物的细胞毒作用机制以及中药的毒性研究具有借鉴意义。此外,发现双花百合片中的活性成分紫堇灵能够发生代谢激活,并对介导紫堇灵产生反应性代谢物的CYP450酶进行了鉴定。紫堇灵对不同来源的肝细胞均表现出一定的细胞毒作用。本项目探讨了紫堇灵引起大鼠原代肝细胞的毒性作用的机制及其与反应性代谢物的产生的关系,并对紫堇灵在小鼠体内的毒性进行了初步考察。同时,对人和大鼠服用以中苦地丁为臣药的复方制剂双花百合片后,代谢激活成分紫堇灵在体内的处置过程进行了研究,并初步探讨了复方中其他中药材对紫堇灵成分在体内处置过程的影响以及相关酶学机制,为紫堇灵及复方双花百合片的安全性及配伍机制研究提供参考。

项目成果

期刊论文数量(13)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Determination of asperosaponin VI and its active metabolite hederagenin in rat tissues by LC-MS/MS: Application to a tissue distribution study
通过 LC-MS/MS 测定大鼠组织中的芦荟皂苷 VI 及其活性代谢物常春藤皂苷元:在组织分布研究中的应用
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
    Journal of Chromatography B-Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences
  • 影响因子:
    3
  • 作者:
    Zhang; Run;Zhu; He;Ding; Li;Yang; Zhonglin
  • 通讯作者:
    Zhonglin
Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Amygdalin and Paeoniflorin After Single and Multiple Intravenous Infusions of Huoxue-Tongluo Lyophilized Powder for Injection in Healthy Chinese Volunteers
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  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2016
  • 期刊:
    Clinical Therapeutics
  • 影响因子:
    3.2
  • 作者:
    Sun; Chenglong;Gong; Chuting;Jian; Lingyan;Ding; Li
  • 通讯作者:
    Li
LC-MS/MS determination and urinary excretion study of seven alkaloids in healthy Chinese volunteers after oral administration of Shuanghua Baihe tablets
中国健康志愿者口服双花百合片后7种生物碱的LC-MS/MS测定及尿排泄研究
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2016
  • 期刊:
    Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis
  • 影响因子:
    3.4
  • 作者:
    Zheng; Lu;Liu; Yujie;Ma; Pengcheng;Ding; Li
  • 通讯作者:
    Li
A novel liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for determination of menadione in human plasma after derivatization with 3-mercaptopropionic acid
3-巯基丙酸衍生化后人血浆中甲萘醌的液相色谱-串联质谱测定新方法
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
    Talanta
  • 影响因子:
    6.1
  • 作者:
    Liu; Ruijuan;Wang; Mengmeng;Ding; Li
  • 通讯作者:
    Li
Pharmacokinetics and safety of the multiple constituents of Shuanghua Baihe tablets in healthy subjects
双花白鹤片多种成分在健康受试者中的药动学及安全性
  • DOI:
    10.1039/c5ra18665j
  • 发表时间:
    2015
  • 期刊:
    Rsc Advances
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Zheng; Lu;Liu; Yujie;Ma; Pengcheng;Ding; Li
  • 通讯作者:
    Li

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    --
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  • 作者:
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  • 影响因子:
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藤黄酸通过与功能域共价结合使胞质和线粒体硫氧还蛋白失活
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  • 发表时间:
    2012
  • 期刊:
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  • 影响因子:
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  • 作者:
    丁黎
  • 通讯作者:
    丁黎

其他文献

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丁黎的其他基金

基于生物条码专属分离和放大-质谱检测标签增敏的体内蛋白多肽类药物定量分析新方法研究
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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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