调节白介素10受体泛素化的机制及其对白介素10信号传导和功能的影响

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31071231
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    33.0万
  • 负责人：
    刘江怀
  • 依托单位：
    南京大学
  • 学科分类：
    C0702.细胞信号转导
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

免疫系统失调及相关疾病严重危害着人类健康。免疫调节细胞素的表达、功能紊乱被认为是导致免疫失调的关键性因素。因而如何调节、改善紊乱的细胞素网络是治疗免疫失调的主要方向。白介素10（IL-10）及其受体是体内起主要抑制免疫功能的细胞素系统，对其功能的合理调节有可能使正常细胞素网络恢复而达到治疗效果。这里，我们提出IL-10受体亚基IL-10R1的泛素化可能是一个负向调控IL-10功能的重要机制。我们计划确立调节IL-10R1泛素化的连接酶，研究泛素化对IL-10R1信号传导的调节方式，以及揭示特异性激活IL-10R1泛素化的上游激酶通路。我们同时希望通过以不同角度抑制IL-10R1泛素化通路来验证该调节机制的重要性，并提示一些可能作为药物靶向的分子以及可能具有协同性的特异性靶向方式。最后，我们计划建立IL-10R1泛素化抑制型的突变小鼠模型，以求将来在体内验证这条通路作为疾病治疗靶向的可行性

结项摘要

天然及适应性免疫进程中的各个层面均有各种细胞因子的参与。有关细胞因子功能调节的研究有重要基础及应用价值。白细胞介素10（IL-10）及其受体是体内起主要抑制免疫功能的细胞因子系统。可是关于IL-10信号转导的负调控机制的报道还很少。我们的研究发现，IL-10受体亚基IL-10R1可以选择性与Beta-Trcp泛素化连接酶结合。 IL-10R1与Beta-Trcp的结合依赖于受体胞内片段中的两个在哺乳动物中保守的、含有天冬氨酸-丝氨酸-甘氨酸（DSG）序列的原件；并在其中的丝氨酸残基磷酸化后结合Beta-Trcp。这样特异性的与泛素化连接酶的结合促使IL-10R1的泛素化，刺激其随后从胞膜上的内吞以至降解。这种在IL-10R1蛋白水平上的负调控机制显著影响了细胞对IL-10的响应。对上游的磷酸化事件的进一步的研究提示，激酶CK1可能参与了磷酸化DSG序列。有趣的是，在LPS刺激下，我们观察到了IL-10R1 mRNA的稳定性增加及表达上调，指出机体可能对IL-10R1水平有多元化的调控方式。最后，我们建立了野生及泛素化缺陷型IL-10R1的BAC大片段的转基因小鼠，验证了转基因的mRNA以类似与内源性丰度的表达。这些小鼠模型将被用来在验证是否IL-10R1泛素化通路可以作为潜在的治疗免疫失调疾病的靶向。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Rapamycin-Sensitive mTORC1 Signaling Is Involved in Physiological Primordial Follicle Activation in Mouse Ovary
雷帕霉素敏感的 mTORC1 信号传导参与小鼠卵巢生理原始卵泡激活
  • DOI：
    10.1002/mrd.22267
  • 发表时间：
    2013-12-01
  • 期刊：
    MOLECULAR REPRODUCTION AND DEVELOPMENT
  • 影响因子：
    2.5
  • 作者：
    Tong, Yuanyuan;Li, Fei;Liu, Jianghuai
  • 通讯作者：
    Liu, Jianghuai
Regulation of interleukin-10 receptor ubiquitination and stability by beta-TrCP-containing ubiquitin E3 ligase.
含有 Beta-TrCP 的泛素 E3 连接酶对 Interleukin-10 受体泛素化和稳定性的调节
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0027464
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Jiang H;Lu Y;Yuan L;Liu J
  • 通讯作者：
    Liu J

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其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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