p21蛋白修饰对牙龈卟啉单胞菌内化的牙龈上皮细胞凋亡和周期调控的研究

Porphyromonas gingivalis is one of the important pathogens for perodontitis. Human gingival epithelial cell(HGEC) is the first defensive barrier of periodontal tissue.P.gingivalis is able to internalize into HGEC,then survive and proliferate in the cell,which eventually lead to a more serious periodontal infection.Our early work showed that internalization of P.gingivalis induced an inhibition of cell apoptosis with an increase in caspase-3/9 activity.The infected HGEC had quickly progressed through the G1 phase and accelerated the process of cell cycle with early and high expression of Cyclin D and Cyclin E,which was through the PI3K/AKT and JAK/STAT3 signal pathways.After P.gingivalis internalizing into HGEC,P.gingivalis inhibiting cell apoptosis and accelerating the process of cell cycle are the important mechanism and strategy of P.gingivalis infecting and invasing deep periodontal tissue.Internalization of P.gingivalis inducing phosphorylation and ubiquitin-proteasome degradation of p21 in HGEC has an important role in the process of P.gingivalis internalizing into HGEC.Studying of the protein modification of p21,we expect to find a path to inhibit cell cycle and apoptosis of HGEC internalized by P.gingivalis,in order to reduce the recurrence and exacerbation of periodontal infection.

牙龈卟啉单胞菌（P.gingivalis，Pg）为牙周病重要致病菌。人类牙龈上皮细胞(HGEC)是牙周组织防御的第一道屏障。Pg能够内化于HGEC，在细胞内生存繁殖，导致牙周感染加重。本课题组前期工作表明Pg内化HGEC后通过PI3K/AKT和JAK/STAT3信号通路，下调caspase-3/9活性，抑制细胞凋亡，细胞快速通过G1期，Cyclin D和Cyclin E提前表达和高表达，加速上皮细胞周期进程。Pg内化的HGEC抑制细胞凋亡和加速细胞周期现象是Pg感染牙周组织，达到牙周组织深层的重要机制和策略。Pg内化诱发牙龈上皮细胞p21磷酸化修饰及泛素化降解在Pg内化HGEC过程中处于中心调控点。通过研究蛋白修饰p21对HGEC细胞周期和凋亡的双重调控机制，我们期望发现一种途径阻断Pg内化HGEC细胞周期和凋亡改变，减少牙周感染加重及复发的可能。

牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis，P. gingivalis）是重要的牙周致病菌，牙龈上皮细胞（human gingivalis epithelial cells, HGECs）是口腔牙周组织的重要防御屏障。本课题组前期工作表明P. gingivalis内化HGECs后通过PI3K/AKT和JAK/STAT3信号通路，下调caspase-3/9活性，抑制细胞凋亡，细胞快速通过G1期，Cyclin D和Cyclin E提前表达和高表达，加速上皮细胞周期进程。P. gingivalis内化的HGECs抑制细胞凋亡和加速细胞周期现象是P. gingivalis感染牙周组织，达到牙周组织深层的重要机制和策略。本课题组通过基因芯片筛查发现，P. gingivalis感染后可引起细胞周期和细胞凋亡调控因子的表达变化，其中p21因子变化尤为显著，这引起了我们的强烈关注。P. gingivalis感染牙周膜细胞后，降低p21表达，上调cyclin D/E表达，促进细胞增殖和加速细胞周期进程，同时，启动了细胞免疫调控机制，促进IL-6和IL-8分泌；P. gingivalis内化HGECs后，p21、skp2、cyclinD/E、CDK4/6基因表达升高，p21蛋白降低，skp2蛋白表达升高，并通过基因干扰p21基因表达后，P. gingivalis对HGECs细胞周期G1期加速作用减弱，干扰skp2基因表达后，p21表达升高，CDK4/6表达降低，细胞周期G1期抑制。进一步明确了p21/skp2在P. gingivalis感染促进细胞增殖和细胞周期进程中的核心作用。P. gingivalis感染口腔上皮细胞后，integrin β1基因和蛋白表达降低，AIF表达升高，从而促进细胞凋亡；最后，我们通过利用P.gingivalis W83全基因组表达谱芯片，检测分析P.gingivalis W83在大鼠实验性牙周炎的致病过程中，细菌有42个基因表达上调，22个基因表达下调，这些基因的功能与细菌的生物学功能密切相关。通过我们的研究，希望发现P. gingivalis感染对牙周组织细胞细胞周期和细胞凋亡的新的分子调控机制，及细菌细胞相关作用过程中细菌的主要调控因子，为牙周病的防止提供了更好的理论依据和证据。

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