HVEM调控肺泡巨噬细胞极化影响脓毒症急性肺损伤转归的作用和机制

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81900077
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    20.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H0109.急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征
  • 结题年份:
    2022
  • 批准年份:
    2019
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

In the early stage of sepsis-induced acute lung injury (ALI), excessive M1 polarization of alveolar macrophages is a key link in the uncontrolled inflammatory response, while its polarization regulation mechanism is unknown. The applicant reported that herpes simplex virus invading medium (HVEM) and its ligand BTLA signaling can aggravate ALI,. Preliminary experiments showed that HVEM expression in alveolar macrophages was significantly up-regulated the in ALI mice. After HVEM-siRNA intervention, M1 cytokine levels in alveolar macrophages and lung STAT1 phosphorylation levels decreased simultaneously, and the inflammation in mice lung was alleviated. We hypothesized that HVEM may promote alveolar macrophage towards M1 polarization through the STAT1 pathway and affect ALI outcome. This study intends to use a sepsis-induced ALI model and extracted primary macrophages, and intervene HVEM by siRNA and its ligand recombinant protein, to determine the role of HVEM in promoting alveolar macrophage towards M1 polarization during ALI. Pathway molecular agonist or antagonist would be used to explore the downstream signaling pathway of HVEM. Moreover, the effect of HVEM intervention on macrophage polarization on ALI prognosis was demonstrated. The aim of this study is to elucidate the polarization mechanism of alveolar macrophages in sepsis-induced ALI, as well as to explore new targets for ALI treatment.
脓毒症急性肺损伤(ALI)早期,肺泡巨噬细胞(AM)过度M1极化是炎症反应失控的重要环节,其极化机制不明。申请者文章报道,疱疹病毒侵入介质(HVEM)及其配体BTLA信号均可加重ALI炎症反应。预实验发现,HVEM在ALI小鼠AM中表达显著上调,HVEM-siRNA干预后小鼠AM内M1型细胞因子与肺组织STAT1磷酸化水平同时降低、小鼠肺部炎症减轻。综上提出假说:ALI中HVEM可能通过STAT1途径促进AM向M1极化、影响ALI转归。本研究拟利用脓毒症ALI小鼠模型和原代巨噬细胞,通过siRNA干扰HVEM表达和配体重组蛋白激活HVEM,确定HVEM在ALI中促进AM向M1极化的作用;通过信号通路分子阻断剂和激动剂,探索HVEM下游信号通路;并在体验证干预HVEM调控AM极化对ALI转归的影响。旨在阐明脓毒症ALI中肺泡巨噬细胞极化的机制、为脓毒症ALI的治疗探索新的靶点。

结项摘要

急性肺损伤(ALI)早期,肺泡巨噬细胞过度M1极化是炎症反应失控的重要环节,其极化机制不明。本研究明确了疱疹病毒侵入介质-B和T淋巴细胞衰减因子(HVEM-BTLA)在ALI中调控肺泡巨噬细胞极化的作用,发现在ALI中HVEM表达上调BTLA/p-SHP2通路促进肺泡巨噬细胞向M2极化,验证了在体干预HVEM表达调控肺泡巨噬细胞极化对ALI转归的影响。另外首次发现肺内细胞群表达Sca-1+CD45-CD31-的肺内源性间充质干细胞(LRMSCs)对体外LPS环境中以及LPS诱导的ALI中巨噬细胞和淋巴细胞具有免疫调控作用,该免疫调控作用亦通过HVEM-BTLA通路来实现。数据表明:ALI时肺组织HVEM表达升高,肺巨噬细胞及淋巴细胞BTLA表达升高。LRMSCs对LPS诱导的M1型肺泡巨噬细胞具有免疫调控作用,与之共培养可下调肺泡巨噬细胞炎症相关通路,巨噬细胞炎症因子基因TNF、IL-6、IL-1b下调,趋化因子MCP-1及MIP-2基因下调,IL-10基因上调,提示其向M2型巨噬细胞极化。LPS刺激的炎症环境及LPS诱导的ALI大鼠模型中,肺泡巨噬细胞和CD4淋巴细胞均受LRMSCs免疫调控。建立ALI模型后,气道内输入LRMSCs,可改变肺内细胞HVEM及BTLA表达,从而改变肺内炎症状态及肺损伤程度。过表达HVEM的LRMSCs在体内体外具有更强的免疫调控作用。ALI时肺泡巨噬细胞及CD4淋巴细胞表面BTLA表达升高。LRMSCs通过上调巨噬细胞和CD4淋巴细胞表面BTLA表达及其下游分子SHP-2磷酸化来实现免疫调控作用。HVEM和BTLA表达广泛,本研究表明HVEM/BTLA在不同细胞中的表达可能起到不同的炎症调控结果,其信号转导在ALI炎症反应发生发展和调控中起到重要的作用。本研究为ALI的发生机制和防治提供了新的证据和靶点, 为新药物的研发奠定了一定的理论基础。

项目成果

期刊论文数量(2)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(3)
Lung-resident mesenchymal stem cells regulated the inflammatory responses in innate and adaptive immune cells through HVEM-BTLA pathway during ARDS
ARDS期间肺驻留间充质干细胞通过HVEM-BTLA途径调节先天性和适应性免疫细胞的炎症反应
  • DOI:
    10.1016/j.yexcr.2020.112155
  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
    Experimental Cell Research
  • 影响因子:
    3.7
  • 作者:
    Cheng Tingting;Feng Yun;Chen Xiaoyan;Zhou Jian;Song Yuanlin
  • 通讯作者:
    Song Yuanlin
The Prognostic Factors of Bloodstream Infection in Immunosuppressed Elderly Patients: A Retrospective, Single-center, Five-year Cohort Study
免疫抑制老年患者血流感染的预后因素:一项回顾性、单中心、五年队列研究
  • DOI:
    10.2147/cia.s386922
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
    Clinical Interventions in Aging
  • 影响因子:
    3.6
  • 作者:
    Hongxia Lin;Yulian Gao;Yanli Qiu;Haixing Zhu;Shengxiong Zhang;Hanssa Dwarka Summah;Guochao Shi;Tingting Cheng;Zhitao Yang;Yun Feng
  • 通讯作者:
    Yun Feng

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  • 作者:
    程婷婷;王恒山;刘建国
  • 通讯作者:
    刘建国

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
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