IL-33/ST2在减体积肝脏缺血再灌注损伤的作用和机制

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81770650
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    54.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H0314.消化系统器官移植
  • 结题年份:
    2021
  • 批准年份:
    2017
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Living donor liver transplantation (LDLT), as an effective surgical alternative to whole liver transplantation, has been applied to expand the size of donor pool for the treatment of end-stage liver disease. However, ischemia/reperfusion (I/R) injury which is inevitable occurred in reduced-size liver (RSL) either in donors or recipients during LDLT, may impair liver regeneration and lead to serious graft damage. I/R injury during LDLT contributes to a higher incidence of acute primary graft non-function or late chronic graft rejection, especially in marginal liver grafts have a higher susceptibility to the ischemic insult. Liver sinusoidal endothelial cells (LSECs) have been implicated as principal cells in the immune response during liver I/R. Interleukin-33 (IL-33), locates in epithelial or endothelial cells as nuclear protein, has been shown to drive neutrophil infiltration during inflammatory responses through its receptor ST2. We recently found that in response to danger associated molecular patterns (DAMPs) released from hepatocytes, infiltrating neutrophils form neutrophil extracellular trap (NET) which exacerbate sterile inflammatory injury in hepatic I/R. However, whether NETs participates in reduced-size liver I/R injury and what their potential roles remain unknown. In this proposal, we hypothesize that IL-33,released from damaged LSECs, can both activate neutrophil to form NETs,and stimulate hepatocytes to actively release HMGB1, via ST2 signaling pathway, exacerbate organ damage and sterile inflammation in reduced-size liver I/R, consequently impair liver regeneration. By using neutrophil or hepatocytes primary culture and animal experiments, we will intend to adopt overexpression or silencing blocking IL-33 or its receptor ST2 to study the mechanism of IL33 mediated neutrophil forming NETs, and hepatocytes actively releasing HMGB1. The information gained by studying the mechanisms by which IL-33 can induce NET formation and hepatocytes damage during liver I/R could be of therapeutic value. The data yielded from these studies will increase our understanding of the molecular pathophysiology of liver I/R injury and provide significant insight into the mechanisms by which ischemic tissues notify the immune system, in particular neutrophils, of impending cell damage.
在活体肝移植(LDLT)术中,供体和受体都会不可避免的发生缺血/再灌注损伤(IRI),导致急性原发性小肝综合征或慢性移植物排斥。在肝IRI中,肝窦内皮细胞介导损伤及免疫应答。在细胞受损后,白介素(Interleukin ,IL)-33作为危险相关分子模式(DAMP)因子被释放到胞外警告免疫系统。我们前期研究提示,在肝脏IRI中,受损肝细胞释放DAMP,刺激中性粒细胞形成中性粒细胞胞外诱捕网(NET),促进炎症反应和肝细胞损伤。因此我们推测在减体积肝脏I/R中,受损的肝窦内皮细胞释放IL-33,通过ST2信号通路诱导中性粒细胞形成NET,刺激肝细胞主动释放HMGB1,继而加重剩余肝脏损伤和I/R炎症,进一步损害肝再生。故本课题拟采用IL-33 KO、ST2 KO、TLR4KO及WT 小鼠,通过中性粒细胞或肝细胞原代共培养和小鼠减体积肝脏I/R模型,这一精准模拟活体肝移植I/R损伤的在体动物实

结项摘要

在活体肝移植(LDLT)术中,供体和受体都会不可避免的发生缺血/再灌注损伤(IRI),导致急性原发性小肝综合征或慢性移植物排斥。在肝IRI中,肝窦内皮细胞介导损伤及免疫应答。在细胞受损后,白介素(Interleukin ,IL)-33作为危险相关分子模式(DAMP)因子被释放到胞外警告免疫系统。我们既往研究提示,在肝脏IRI中,受损肝细胞释放DAMP,刺激中性粒细胞形成中性粒细胞胞外诱捕网(NETs),促进炎症反应和肝细胞损伤。因此我们推测在减体积肝脏I/R中,受损的肝窦内皮细胞释放IL-33,通过ST2信号通路诱导中性粒细胞形成NET,刺激肝细胞主动释放HMGB1,继而加重剩余肝脏损伤和I/R炎症,进一步损害肝再生。故本课题采用IL-33 KO、ST2 KO、TLR4KO及WT 小鼠,通过中性粒细胞或肝细胞原代共培养和小鼠减体积肝脏I/R模型,这一精准模拟活体肝移植I/R损伤的在体动物实验,项目负责人及主要参与者严格按照研究标年度工作计划开展该课题,通过为期4年的研究 ,已圆满完成项目计划各要点,发现,1)体外中性粒细胞在IL-33的刺激下形成NETs的过程,结合在体实验进而证实IL-33参与调控中性粒细胞表面NETs形成,从而加重肝叶切除时肝脏IRI小鼠模型的损伤;2)通过抑制剂及基因缺陷小鼠等一系列阻断手段进一步证明IL-33通过中性粒细胞胞膜上其受体ST2调控NETs形成的机制,确定IL-33刺激NETs 形成是通ST2介导,其次讨论在肝叶切除时肝脏IRI损伤的小鼠模型中肝窦内皮细胞作为IL-33释放的主要细胞类型与NETs 形成的关系;3)使用过继移植的方法将ST2基因敲除的小鼠中性粒细胞注射至中性粒细胞删除的WT小鼠体内,发现具有减少NETs形成及保护肝脏缺血再灌注损伤的作用, 进一步证实IL-33/ST2轴参与调控中性粒细胞表面NETs形成。 据此,我们证实了“IL-33—ST2轴参与调控中性粒细胞表面NETs形成,从而加重肝叶切除时肝脏IRI小鼠模型的损伤”这一科学假说。比照研究工作计划,本项目已达到预定目标,进度研究按照计划书执行,完成了本项目的全部研究工作计划。与此同时,项目小组执行该研究过程中饶有兴趣地发现,肝细胞miR-210与SMAD4形成负反馈环路促进促进肝肝脏缺血再灌注损伤,据此,我们开展了进一步的的研究,目前实验结果理想。

项目成果

期刊论文数量(3)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
miR-210 Participates in Hepatic Ischemia Reperfusion Injury by Forming a Negative Feedback Loop With SMAD4.
miR-210 通过与 SMAD4 形成负反馈环参与肝缺血再灌注损伤
  • DOI:
    10.1002/hep.31221
  • 发表时间:
    2020-12
  • 期刊:
    Hepatology (Baltimore, Md.)
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Pan WM;Wang H;Zhang XF;Xu P;Wang GL;Li YJ;Huang KP;Zhang YW;Zhao H;Du RL;Huang H;Zhang XD;Zhang JX
  • 通讯作者:
    Zhang JX
Neutrophil extracellular traps promote inflammation and development of hepatocellular carcinoma in nonalcoholic steatohepatitis.
中性粒细胞胞外陷阱促进非酒精性脂肪性肝炎中的炎症和肝细胞癌的发展
  • DOI:
    10.1002/hep.29914
  • 发表时间:
    2018-10
  • 期刊:
    Hepatology (Baltimore, Md.)
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    van der Windt DJ;Sud V;Zhang H;Varley PR;Goswami J;Yazdani HO;Tohme S;Loughran P;O'Doherty RM;Minervini MI;Huang H;Simmons RL;Tsung A
  • 通讯作者:
    Tsung A
The Effects of Physical Exercise on Fatty Liver Disease
体育锻炼对脂肪肝的影响
  • DOI:
    10.3727/105221617x15124844266408
  • 发表时间:
    2018-01-01
  • 期刊:
    Gene Expression
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    van der Windt, Dirk J.;Sud, Vikas;Huang, Hai
  • 通讯作者:
    Huang, Hai

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其他文献

18-冠-6/KOH络合体系催化制备高通量聚酰胺反渗透膜
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  • 发表时间:
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  • 期刊:
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  • 作者:
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  • 通讯作者:
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1%环孢霉素滴眼液联合0.02%洗必泰滴眼液治疗棘阿米巴角膜炎(附1例报告)
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    --
  • 发表时间:
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  • 期刊:
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  • 作者:
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  • 通讯作者:
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  • 期刊:
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  • 作者:
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    --
  • 发表时间:
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  • 期刊:
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    黄海
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  • DOI:
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  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
    中国医药导报
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    黄海;郭逸;陈丽;金劲松
  • 通讯作者:
    金劲松

其他文献

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黄海的其他基金

游离胞外组蛋白通过TLR9介导NET形成并促进肝脏缺血再灌注损伤
  • 批准号:
    81470902
  • 批准年份:
    2014
  • 资助金额:
    73.0 万元
  • 项目类别:
    面上项目

相似国自然基金

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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