转录抑制剂LLDT-144有效治疗雄激素抵抗性前列腺癌的机制研究

The evolution of prostate cancer from an androgen-dependent state to one that is castration- resistant (CRPC) marks the lethal progression of the disease. Currently, the therapeutic effects of anti-CRPC drugs are limited and development of novel therapies for CRPC remains an urgent need. As restoration of AR transcriptional activity and increasing of intratumoral androgen synthesis make the main contribution to CRPC, we hypothesize that transcription inhibitor may inhibit the transcriptional activity of AR and the RNA synthesis of androgen synthetase, and thus inhibit the progression of CRPC. LLDT-144, a novel derivative of triptolide, is a transcription inhibitor with low toxicity. We have found that LLDT-144 has significant anti-tumor effect to CRPC, both in vitro and in vivo. Furthermore, the antitumor effect of LLDT-144 to prostate cancer is related to the AR level. In this proposal, we plan to investigate the potential of transcription inhibitor in the treatment of CRPC, especially the inhibition of AR activity and androgen synthetase RNA. Further, we will explore the possibility of transcription inhibitor combined with other drugs to treat CRPC. This proposal will help globally understand the mechanism of CRPC and provide new strategy to CRPC therapy.

雄激素依赖性前列腺癌向雄激素抵抗性前列腺癌（CRPC）的转变，是前列腺癌治疗的主要障碍。目前治疗CRPC的药物疗效有限，迫切需要新的治疗策略。CRPC的主要机制为雄激素受体（AR）的活性升高和雄激素合成酶的RNA表达增加，因此使用转录抑制剂抑制AR的转录活性和雄激素合成酶的RNA合成，可能是CRPC治疗的新策略。LLDT-144是雷公藤内酯醇的全新衍生物，是一个高效低毒的转录抑制剂。我们前期工作发现无论在细胞还是动物水平，LLDT-144对CRPC均有显著抗肿瘤作用，并且LLDT-144对前列腺癌细胞的抑制作用和AR表达相关。在此基础上，本项目将以LLDT-144作为工具药物，研究转录抑制剂治疗CRPC的潜力，尤其是调控AR活性和雄激素合成酶表达的机制。此外，本项目还探索转录抑制剂与其他药物联合治疗CRPC的可能性。本项目工作将有助于更全面的了解CRPC的机制，为CRPC的治疗提供新策略。

前期研究发现雷公藤内酯醇（Triptolide）的全新衍生物LLDT-144，是一个高效低毒的转录抑制剂。.本项目以LLDT-144作为工具药物，揭示了转录抑制剂治疗前列腺癌的显著作用和机制。LLDT-144短时间作用抑制雄激素受体（AR）转录活性和下游基因表达，长时间作用降低AR蛋白表达，对多种前列腺癌，包括对AR拮抗剂耐药的前列腺癌，有显著增殖抑制作用。本项目揭示了中药雷公藤主要活性成分的协同作用并阐明了机制。Triptolide（LLDT-144母体）和Celastrol为中药雷公藤的主要活性成分。我们发现Celastrol通过抑制HSP90活性进而诱导AR降解，和LLDT-144合用多层面抑制AR通路；Celastrol诱导HSP70抗凋亡蛋白表达，而LLDT-144逆转该作用。二者合用在细胞和动物水平均有协同抗肿瘤作用。由于Celastrol有多种生物学活性，而上述协同作用主要通过抑制HSP90产生，我们使用特异性HSP90抑制剂在细胞和动物水平验证了协同作用，并且没有明显毒性。.对AR拮抗剂耐药是前列腺癌治疗的主要障碍。本项目揭示了转录抑制剂治疗前列腺癌的作用和机制，为临床上治疗前列腺癌提供了新思路，为转录抑制剂适应症的选择提供了新的理论基础。本项目揭示了中药雷公藤主要活性成分的协同作用，为中药雷公藤的作用机制增加了新的理解。由于中药雷公藤成分复杂，毒性较大，限制了临床应用。我们在阐明机制的基础上，使用相似机制的特异性抑制剂合用产生了显著增效作用，并且没有明显毒性。本研究为基于中药固有机制开展增效减毒的现代化新药研发提供了新思路。.在对LLDT-144药理学作用全面了解的基础上，我们在其他肿瘤模型对LLDT-144开展了进一步研究。T-DM1（靶向HER2的抗体偶联剂）耐药是乳腺癌治疗领域的难题。我们建立了多种T-DM1耐药的细胞模型，发现LLDT-144能够克服HER2阳性肿瘤对T-DM1的耐药。c-MET高激活介导ALK抑制剂耐药。我们发现LLDT-144能够克服c-MET高激活介导的ALK抑制剂耐药。该发现为后续研究工作奠定了基础。.LLDT-144是中国科学院上海药物研究所研发的全新Triptolide衍生物，已申报专利，具有自主知识产权。LLDT-144体现了高效低毒的抗肿瘤特征，具有极大的新药转化前景。

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