Traf3通过介导ASC泛素化修饰参与炎症小体激活的分子机制研究

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项目摘要

The cells of the innate immune system mobilize a coordinated immune response towards invading microbes. These immune responses typically lead to infection control and tissue repair. Exaggerated or uncontrolled immune responses, however, can also induce acute of chronic inflammatory pathologies that are characteristic for many common diseases such as sepsis, arthritis, atherosclerosis, or Alzheimer's disease. Therefore, research on the exact molecular mechanisms of activation inflammasome for most is of vital importance. Our previous work showed that Traf3 associates with ASC to regulate inflammasome signaling. Traf3-/- mouse macrophages were deficient in caspase-1 cleavage and IL-1β secretion, with lower ASC nuclear to cytoplasm translocation. Taken together, we would like to explore the interaction of Traf3 with ASC and their biological significance, elucidating the molecular mechanism of Traf3 in inflammasome activation, providing a novel potential for bacteria therapy.
宿主炎症小体的功能状态与病原微生物的致病性密切相关,一方面炎症小体复合物的适度激活具有杀灭病原体以及限制感染等作用;另一方面,过度的炎症反应会导致多种组织、器官的伤害,甚至危及生命,因此炎症小体复合物需要精确的调控,筛选和鉴定新的炎症小体复合物的调控分子对于抗病原微生物感染具有重要的意义。我们前期研究发现E3泛素连接酶Traf3能够与ASC发生相互作用,Traf3可以显著上调ASC介导的IL-1β的分泌。在LPS刺激下,Traf3敲除细胞中pro-Caspase1的切割及其IL-1β的水平明显低于野生型细胞,且ASC由细胞核到细胞质的穿梭明显减弱。我们拟进一步研究Traf3与ASC的相互作用及其相互作用的生理意义,揭示Traf3作为E3连接酶参与炎症小体信号通路的分子机制,在此基础上阐明RLRs、TLRs和NLRs这三个信号通路之间交联的分子机理,并有可能为抗细菌药物的开发提供潜在的靶点。

结项摘要

宿主炎症小体的功能状态与病原微生物的致病性密切相关,一方面炎症小体复合物的适度激活具有杀灭病原体以及限制感染等作用;另一方面,过度的炎症反应会导致多种组织、器官的伤害,甚至危及生命,因此炎症小体复合物需要精确的调控,但参与炎症小体调节的分子的研究还比较少,因此筛选和鉴定新的炎症小体复合物的调控分子对于抗病原微生物感染具有重要的意义。我们研究发现线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)能够参与调控凋亡相关斑点样蛋白(ASC)介导的炎症小体信号通路。接下来我们发现TNFR相关因子3(Traf3)是ASC发生泛素化修饰的直接E3连接酶。ASC第174位赖氨酸的泛素化是其聚集体形成以及炎症小体激活的关键位点。MAVS或Traf3敲低之后能够直接影响ASC泛素化修饰及其聚集体的形成,最终导致在RNA病毒感染细胞之后炎症小体的激活受到抑制。我们的研究首次阐明了MAVS在调节炎症小体信号转导中的作用,并且对ASC泛素化修饰调控其聚集体形成的分子机制以及炎症小体的调控方面做出了详尽的阐述。

项目成果

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Yersinia YopJ negatively regulates IRF3-mediated antibacterial response through disruption of STING-mediated cytosolic DNA signaling
耶尔森氏菌 YopJ 通过破坏 STING 介导的胞质 DNA 信号传导负向调节 IRF3 介导的抗菌反应
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  • 发表时间:
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  • 期刊:
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  • 影响因子:
    4.3
  • 作者:
    Runlin Z. Ma;Hui Zhong;Cheng Cao;Quanbin Xu
  • 通讯作者:
    Quanbin Xu
MAVS Promotes Inflammasome Activation by Targeting ASC for K63-Linked Ubiquitination via the E3 Ligase TRAF3
MAVS 通过 E3 连接酶 TRAF3 靶向 ASC 进行 K63 连接泛素化,从而促进炎症小体激活
  • DOI:
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  • 发表时间:
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  • 期刊:
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  • 影响因子:
    4.4
  • 作者:
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  • 通讯作者:
    Zhong, Hui
MAVS Regulates Apoptotic Cell Death by Decreasing K48-Linked Ubiquitination of Voltage-Dependent Anion Channel 1
MAVS 通过减少电压依赖性阴离子通道 1 的 K48 连接泛素化来调节细胞凋亡。
  • DOI:
    10.1128/mcb.00030-13
  • 发表时间:
    2013-08-01
  • 期刊:
    MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY
  • 影响因子:
    5.3
  • 作者:
    Guan, Kai;Zheng, Zirui;Zhong, Hui
  • 通讯作者:
    Zhong, Hui

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
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          I --> J[结果解释与科学验证]
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          K --> L[研究结束]
      
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