远程非缺血性刺激诱导心脏保护的分子和神经机理

In vivo myocardial ischemia/reperfusion (I / R) mouse model, we found a new type of non-ischemic heart protection phenomenon (RPCT), the phenomenon is from remote nociceptors stimulation induced cardioprotection to reduce myocardial I / R injury. Our previous study supports the role of conduction through the sensory nerves, the spinal cord, sympathetic ganglia and dorsal root reflex mechanism, activation of cardiac sympathetic nerve endings, the release of the neural activity of neurotransmitters that activate myocardial protection signal system. To further confirm the mechanism, will study the following objectives:1)to determine whether stimulate other parts can cause cardioprotion.2)to determine the molecular mechanism RPCT trigger heart protection. 3)to determine RPCT triggered the neural mechanisms of cardioprotective.In this study, using transgenic mice, pharmacological inhibitors and immunohistochemical techniques to test RPCT induced cardiac-specific receptors and signaling factors. Application of transcutaneous electrical nerve stimulation, and tracking of neurons, nerve disarticulation to elucidate the neural mechanisms.In this study, highly innovative and clinical relevance. New molecular and nerve conduction signal learn more about RPCT molecular and neural mechanisms help to develop reasonable and effective myocardial protection strategy to reduce coronary heart disease caused by myocardial cell death.

在小鼠心肌缺血再罐注损伤(I/R)模型上我们发现了一种远程非缺血性心脏保护现象（RPCT），该现象通过远处伤害感受器刺激诱导心脏保护,减少心肌I/R损伤。我们前期研究支持该作用经由感觉神经，脊髓，交感神经节传导及背根反射机制激活心脏交感神经末梢，释放神经活性递质从而激活心肌保护信号系统的假说。但其详细机理迄今国内外尚无报道，为进一步验证此假说，我们将重点研究下列内容：1）确定是否刺激其他部位会引起心脏保护现象；2）确定RPCT诱导心脏保护的神经机制；3）确定RPCT诱导心脏保护的分子机制。本研究利用转基因小鼠，药理抑制剂和免疫组化等技术测试RPCT诱导的心肌特异性受体和信号因子，应用经皮电刺激、神经元追踪、神经离断等手段分析阐明神经机制，具有高度创新性和临床相关性。详细了解RPCT分子和神经机制，有助于获得新的重要分子及神经传导信号，制定有效的心肌保护策略，预防和治疗心肌缺血再灌损伤。

目前心血管疾病是导致人类死亡的首要原因之一，尤其是冠心病、心肌梗死严重影响着人们的生活质量与生命安全。寻找有效的预防与治疗心肌缺血再灌注损伤的方法已成为我国乃至世界生命科学领域研究的重中之重，如能解决这一挑战性的医学难题，势必将造福于人类。在先前的研究中，我们发现在小鼠腹部做2cm外科切口可以减少80%小鼠心肌缺血再灌注损伤，我们称这种现象为远程心脏保护（RPCT）。本研究通过进一步探讨早期与晚期RPCT的保护现象及其神经传导机制、分子机制，明确RPCT的最佳时间窗口，为临床转化做铺垫。在研究过程中我们发现，虽然没有early RPCT引起的保护效果强，由late RPCT 诱导的远程心脏保护可以减少40%左右的心肌缺血再灌注损伤后的心肌梗死。由此可见 late RPCT 同样可以作为一种潜在的保护方法应用于临床，更重要的是late RPCT的诱导设置在腹部切口24小时后，它允许更长时间的反应。但是在late RPCT中，后期阶段需要激活转录因子NF-κB而不是iNOS，这是我们在late RPCT研究中取得的重要进展，这也间接证明了RPCT现象与IPC的机制不同，此为一种全新的远程心脏保护作用。我们发现Post-conditioning具有及其重要的临床研究意义，因为它更接近临床患者的需求，往往大多数患者是出现缺血再灌注损伤后才到医院诊治。在研究中我们发现Post-conditioning对小鼠4周的心肌缺血再灌注损伤仍然具有保护作用。这又进一步拓展了RPCT的研究思路。在机制上，我们延续了之前研究的方法并发现Post-conditioning引导的心脏保护作用同样经由皮肤中的C-fiber被刺激所引起，经过脊髓背角神经元传导，诱导心脏交感神经系统释放缓激肽（BK）、去甲肾上腺素能受体（NE）同时激活PKC通路。远程非缺血预处理诱导心脏保护的临床应用前景是广阔的，给广大心血管疾病患者带来了另一种治疗手段。但是，我国对于此现象的研究鲜有报道。相比其他正在研究此领域的科研团队，申请人及其团队创新性的提出了经体-自主神经反射弧诱导远程心脏保护假说，进一步的揭示远程心脏保护作用的神经传导机制为后续研究及临床转化提供理论基础。

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