靶向去泛素化酶USP4调控异体反应性T细胞分化与效应功能干预移植物抗宿主病的策略研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81700171
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    赵方
  • 依托单位：
    苏州大学
  • 学科分类：
    H0813.造血干细胞移植与并发症
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Graft-versus-host disease(GVHD) is the major barrier for successful allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Allogeneic T cells play essential roles in the development of GVHD. Ubiquitination is known to be involved in activation, differentiation and effector function of immune cells. The scientific issue this project focuses on is the mechanism and new strategies that USP4 promotes the differentiation and effect function of allogeneic T cells in GVHD. In the preliminary study, we found for the first time that both USP4 is expressed at higher levels in CD4+ T cells and CD8+ T cells derived from GVHD experimental mice. And the inhibition of USP4 could effectively relief the GVHD. Building on these results, the project intends to study the effect and the mechanism of USP4, which promotes CD4+ T cell to differentiate into Th1 cells, enhances the effector function of CD8+ T cells, and maintains the GVL effect. Results from these studies, if accomplished, will lead to new strategies to treat GVHD by targeting USP4.
移植物抗宿主病（GVHD）是造血干细胞移植临床应用的主要致限因素，异体反应性T细胞是造成GVHD靶器官损伤的主要效应细胞。蛋白泛素化/去泛素化修饰在免疫细胞活化、分化及效应功能的调控中具有重要作用。本项目聚焦的科学问题是去泛素化酶USP4促进异体反应性T细胞分化与效应功能导致GVHD的作用机制及干预策略。我们预初实验已发现去泛素化酶USP4在GVHD小鼠异体反应性CD4+和CD8+T细胞中的表达均显著上调，并且抑制USP4可显著缓解GVHD发病。鉴此，本项目拟以蛋白泛素化/去泛素化平衡调控对导致GVHD发生的效应细胞—异体反应性T细胞的作用为切入点，系统研究和揭示USP4促进供者来源的CD4+T细胞向Th1型分化和增强异体反应性CD8+T细胞效应功能致GVHD发病的作用及相关细胞与分子机制，并明晰其对GVL效应的影响，探索和形成以靶向调控USP4为核心干预GVHD的防治新策略。

结项摘要

本项目建立GVHD小鼠模型中发现，脾脏中CD4+T细胞和CD8+T细胞均高表达USP4；利用USP4抑制剂Vialinin A处理可有效防治GVHD小鼠发病的严重程度并提高GVHD小鼠的生存率；此外，Vialinin A处理后，GVHD发病小鼠体内供者来源的T细胞的活化、增殖减少，但对其调亡没有显著影响；另发现GVHD发病小鼠体内Th1减少而Tregs增多，说明抑制USP4抑制了CD4+T细胞的Th1型分化；同时GVHD小鼠体内抑制USP4后，异体反应性CD8+T细胞效应功能也显著减弱；机制研究上，USP4主要分别通过抑制CD4+T细胞与CD8+T细胞中靶蛋白HDAC2和TAK1的蛋白稳定性调控异体反应性T细胞效应功能；此外，我们也发现组蛋白甲基转移酶Ezh2可通过调控Tbx21转录及T-bet蛋白稳定性促进Th1细胞的分化导致骨髓衰竭发生发展；通过基因芯片筛查研究也发现，炎症因子刺激“赋予”MSC免疫抑制的过程中去泛素化酶UCHL1表达上调，进一步以UCHL1特异性抑制LDN57444为干预手段，发现UCHL1通过抑制NF-κB和STAT1信号通路的活化抑制iNOS表达进而削弱了MSC免疫抑制功能；进一步利用ConA诱导的小鼠肝损伤模型发现UCHL1缺失的MSC具有更优的治疗作用。本研究以泛素化/去泛素化平衡调控为切入点，探索聚焦GVHD中异体反应性T细胞，结合相关干预手段，系统研究和探索USP4在GVHD发生发展中的作用机制，Ezh2调控Th1细胞的分化促进GVHD的作用，为临床干预优化MSC介导的GVHD治疗提供靶点，由此形成GVHD防治新策略。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
The deubiquitinating enzyme UCHL1 negatively regulates the immunosuppressive capacity and survival of multipotent mesenchymal stromal cells.
去泛素化酶 UCHL1 负向调节多能间充质基质细胞的免疫抑制能力和存活
  • DOI：
    10.1038/s41419-018-0532-y
  • 发表时间：
    2018-05-01
  • 期刊：
    Cell death & disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Gu Y;Ding X;Huang J;Xue M;Zhang J;Wang Q;Yu H;Wang Y;Zhao F;Wang H;Jin M;Wu Y;Zhang Y
  • 通讯作者：
    Zhang Y

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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