MLL-AF4原癌基因/甲基化/microRNA调控环路参与急淋白血病难治复发的机理研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81270610
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    70.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H0809.白血病
  • 结题年份:
    2016
  • 批准年份:
    2012
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

MLL-AF4 acute lymphoblastic leukemia patients harbor the translocation of t(4;11)(q21;q23), which results in the formation of leukemic MLL-AF4 fusion protein. t(4;11)(q21;q23) is the second most popular chromosomal transclocation in adults acute lymphoblastic leukemia. MLL-AF4 acute lymphoblastic leukemia patients have a notoriously poor prognosis. Most of patients still died even after stem cell translpantation. This raises the question of how this disease can evolve so quickly. But the detail mechanism of this disease is not clear, also short of effective theraputic methods. We found that miR-143 can target MLL-AF4 fusion protein, which play important role in MLL-AF4 leukemia, and was repressed by hypermethylation only in MLL-AF4 positive leukemia, but not in healthy people and MLL-AF4 negative leukemia. These results were published in the journal of Oncogene. Next, we want to deeply explore the genetic and epigenetics regulatory mechanism of methylation, microRNA and MLL-AF4 oncogene involved in refractory leukemia. In addition, we also want to systematically characterize the promise of demethylating drugs and miR-143 as a candidate for the development of new treatment.
MLL-AF4阳性急性淋巴细胞白血病是一种难治型急性白血病,患者携带t(4; 11)(q21; q23)易位(产生MLL-AF4融合蛋白),在成人急淋中为第二大常见染色体异常,预后极差,是治疗的难点,亟需从分子机制揭示发病机理。MLL-AF4融合蛋白对该类白血病起到至关重要的作用,我们研究组发现人类miR-143是一个抑癌基因,它可以特异性下调MLL-AF4融合蛋白,而且在MLL-AF4阳性急性淋巴细胞白血病中出现特异性高甲基化及低表达,从而加剧白血病细胞恶性增殖,在白血病发病中发挥重要作用。在此基础上,我们拟进一步深入分析MLL-AF4原癌基因与miR-143如何互相调控,形成调控环路导致白血病难治复发的分子机制,揭示MLL-AF4原癌基因与甲基化及microRNA在遗传学及表观遗传学调控网络中相互作用的机理,并探讨去甲基化药物作为新的临床治疗手段的可行性。

结项摘要

MLL-AF4阳性急性淋巴细胞白血病是一种难治复发型急性白血病,患者携带t(4; 11)(q21; q23)易位(产生MLL-AF4融合蛋白),在成人急淋中为第二大常见染色体异常,预后极差,是治疗的难点,亟需从分子机制揭示发病机理。我们研究组发现人类miR-143可能是一个抑癌基因,它可以特异性下调MLL-AF4融合蛋白,而且在MLL-AF4阳性急性淋巴细胞白血病中出现特异性高甲基化及低表达,加剧白血病细胞恶性增殖,在白血病发病中发挥重要作用。.各项研究按计划完成,并在此基础上进行了有益的补充。课题组针对MLL-AF4阳性的急淋白血病细胞的表观遗传学调控机理进行了系列研究。结果证实,除了miR-143外,miR-205和miR-142-3p通过调控MLL-AF4融合蛋白参与MLL-AF4阳性的急淋白血病的发生发展,是抑癌基因,是潜在的治疗靶点。同时,将上述基础实验结果应用于临床,在国际上首次创新性应用去甲基化药物-地西他滨联合化疗及HLA单倍型相合外周血淋巴细胞回输的新方案,治疗老年急性白血病,改善了老年白血病患者的完全缓解率及预后,取得了良好的经济和社会效益。另外,继续针对AML1-ETO阳性白血病开展了表观遗传学发病机理的实验研究。证实了AML1-ETO阳性急性白血病中去乙酰化酶SIRT1和甲基转移酶EZH1的作用。

项目成果

期刊论文数量(7)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Tenovin-6对AML1/ETO(+)急性髓系白血病细胞的增殖抑制和促凋亡作用.
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2015
  • 期刊:
    慢性病学杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    周蕾; 王茜; 李丹丹; 张晓东; 王立军; 王莉莉; 于力; 窦立萍(通讯作者)
  • 通讯作者:
    窦立萍(通讯作者)
地西他滨联合改良CAG及半相合外周血淋巴细胞回输治疗老年高危恶性血液病
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2013
  • 期刊:
    中国实验血液学杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    窦立萍;靖宇;于力
  • 通讯作者:
    于力
MicroRNA-142-3p inhibits Cell Proliferation in Human Acute Lymphoblastic Leukemia by Targeting the MLL-AF4 Oncogene.
MicroRNA-142-3p 通过靶向 MLL-AF4 癌基因抑制人急性淋巴细胞白血病的细胞增殖。
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2013
  • 期刊:
    Molecular Biology Reports
  • 影响因子:
    2.8
  • 作者:
    Xu C;Gao L;Wang L;Yu L
  • 通讯作者:
    Yu L
地西他滨联合改良CAG及单倍体相合外周血淋巴细胞回输治疗老年高危恶性血液病
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2013
  • 期刊:
    中国实验血液学杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    靖琙;王全顺;梅俊辉;于力
  • 通讯作者:
    于力
SIRT1启动子表达调控载体的构建和活性分析及AML-ETO对其转录活性的影响
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2015
  • 期刊:
    中国实验血液学杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    窦立萍;李永辉;王莉莉;周蕾
  • 通讯作者:
    周蕾

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其他文献

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    2019
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  • 作者:
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  • 通讯作者:
    窦立萍
IL2、IL15对NK细胞KIR3DL1、NKG2D表达的影响
  • DOI:
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  • 发表时间:
    2011
  • 期刊:
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  • 作者:
    2Department of Hematology;Chinese PLA General Hosp;吴晓雄;达万明;窦立萍;李猛;蔡博;于力;高春记;LI Xiao-hong1;WU Xiao-xiong1;DA Wan-ming2;DOU Li-p
  • 通讯作者:
    DOU Li-p
基于多维度临床数据整合分析揭示SLC25A12表达水平在急性髓系白血病患者中的预后价值
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
    中国实验血液学杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    刘宇辰;尹成亮;陈奇;陈晶;马彦青;王莉莉;刘代红;石金龙;窦立萍
  • 通讯作者:
    窦立萍
DNA抑制因子4作为急性淋巴细胞白血病临床复发前报告因子的可行性初探
  • DOI:
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  • 发表时间:
    --
  • 期刊:
    中国实验血液学杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    窦立萍;王全顺;靖彧;于力;赵瑜;李红华
  • 通讯作者:
    李红华
ID4基因表达谱的生物信息学分析
  • DOI:
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  • 发表时间:
    --
  • 期刊:
    军医进修学院学报
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    朱宏丽;杨波;卢学春;窦立萍;楼方定;于力;范辉;康慧媛
  • 通讯作者:
    康慧媛

其他文献

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METTL3介导的m6A甲基化调控FOXO3表达促进AML蒽环类耐药的机制研究
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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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