溶质载体SLC38A3通过mTOR信号促进非小细胞肺癌的转移

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81602509
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    17.0万
  • 负责人：
    许艳
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H1809.肿瘤复发与转移
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Tumor metastasis is often accompanied by metabolic changes. Solute carrier 38A3（SLC38A3）belongs to neutral transmembrane transporter proteins, mainly transport glutamine (Gln) and other amino acids in a bidirectional way. The expression of SLC38A3 was found up-regulated in non-small cell lung cancer (NSCLC), and increased gradually with the tumor progression. Functional study revealed that SLC38A3 promoted the migration and metastasis of NSCLC. After the over-expression of SLC38A3, the intracellular Gln content was decreased and the mTOR signaling was activated. Based on these discoveries, the project aims to: (1) clarify the regulation effect of SLC38A3 on intracellular amino acids in cancer metastasis; (2) explore the mechanism of mTOR activation by SLC38A3 through Gln transport. (3) validate how mTOR signaling pathway promotes NSCLC metastasis. Eventually we will demonstrate the mechanism underlying SLC38A3 that promotes metastasis of NSCLC by regulating the transport of Gln which probably activated mTOR pathway in promoting the metastasis. The successful implementation of this project provides novel target and ideas for diagnosis and treatment for NSCLC.
肿瘤转移过程常常伴随着其代谢的改变。溶质载体SLC38A3为中性跨膜转运蛋白，主要对谷氨酰胺（Gln）等氨基酸具有双向转运的功能。临床上SLC38A3的表达随着非小细胞肺癌（NSCLC）的进展程度逐渐升高，且高表达组患者的生存期明显缩短。我们发现SLC38A3对NSCLC具有促转移作用，并发现其过表达后细胞内Gln含量减少，mTOR信号通路活化。基于此，本项目拟解决如下问题：（1）确认SLC38A3对胞内氨基酸的调节参与了对NSCLC的促转移作用；（2）探明SLC38A3通过调节Gln转运激活mTOR代谢通路的机制；（3）阐明SLC38A3通过mTOR信号促进NSCLC转移的作用和途径。最终我们将明确SLC38A3通过调节Gln转运激活了mTOR通路，进而促进了NSCLC的转移。本项目的顺利实施将为NSCLC转移的诊治提供新的思路。

结项摘要

肿瘤转移是一种精细调节的病理过程，与代谢重编程相结合，包括谷氨酰胺和葡萄糖。溶质载体SLC38A3是氨基酸/多胺（APC）超家族的成员，是L-谷氨酰胺转运蛋白。本项目在已有基础上主要研究溶质载体SLC38A3与非小细胞肺癌的相关性，明确了SLC38A3对非小细胞癌上皮间质转化和转移的影响和作用机制，取得的重要研究成果如下：.　　利用三次成瘤技术构建肺癌小鼠转移模型，通过表达谱测序分析发现，SLC38A3的表达逐渐上调。EMT是一个极为复杂的过程，参与EMT的信号通路包括了Akt信号通路、Erk信号通路、Smad信号通路等等，我们首先采用western blot方法对这些通路的关键信号分子进行检测，发现SLC38A3过表达后可以活化AKT Thr308的磷酸化位点将其激活，从而磷酸化下游GSK3β，使得β-Catenin得以释放入核，导致Snail表达上调引起EMT。另一方面，我们发现SLC38A3降低了细胞内谷氨酰胺和组氨酸的浓度，谷氨酰胺或组氨酸的缺乏激活了PDK1/AKT信号，从而引发了非小细胞肺癌转移。因此，我们认为SLC38A3通过调节谷氨酰胺和组氨酸转运来激活PDK1/AKT信号通路，促进非小细胞肺癌转移，这提示SLC38A3是治疗非小细胞肺癌的潜在治疗靶点。.　　在本项目的实施过程中，相关成果已经表达在国际知名学术期刊上，在美国癌症年会和国内生化会议上做过学术交流，并培养研究生4名。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Cancer-associated Fibroblasts Promote Irradiated Cancer Cell Recovery Through Autophagy.
癌症相关成纤维细胞通过自噬促进受辐射的癌细胞恢复
  • DOI：
    10.1016/j.ebiom.2017.02.019
  • 发表时间：
    2017-03
  • 期刊：
    EBioMedicine
  • 影响因子：
    11.1
  • 作者：
    Wang Y;Gan G;Wang B;Wu J;Cao Y;Zhu D;Xu Y;Wang X;Han H;Li X;Ye M;Zhao J;Mi J
  • 通讯作者：
    Mi J
Cell proliferation downregulated by TGF-β2-triggered G1/S checkpoint in clinical CAFs
临床 CAF 中 TGF-β2 触发的 G1/S 检查点下调细胞增殖
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Cell Cycle
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Jinliang Wu;Rong Fu;Zongzhi Liu;Guochao Li;Xiaolei Huang;Yang Xue;Yan Xu;Yingli Sun;Jiangmin Zhao;Jun Mi
  • 通讯作者：
    Jun Mi

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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