α-突触核蛋白调控uptake 2转运体： 多巴胺受体激动剂抗帕金森降效机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81773811
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    61.5万
  • 负责人：
    黄建耿
  • 依托单位：
    华中科技大学
  • 学科分类：
    H3510.药物代谢与药物动力学
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

The overexpression of α-synuclein (α-Syn) and its aggregation is one of the most important causes for Parkinson’s disease (PD). In clinic, concerns have been increasingly attracted due to reduced therapeutic effect and tolerance to dopamine (DA) agonists in the treatment of early stage of PD. However, the underlying mechanism remains unknown. Regulation of uptake 1 transporters mediated by α-Syn plays a critical role in the process of neurodegenerative diseases. The high similarity of brain distribution and function between uptake 1 and uptake 2 transporters (OCT2/3 and PMAT) has been reported. In this study, pramipexole and ropinirole will be chosen as model drugs. Initially, effect of α-Syn on uptake 2 transporters mediated cellular uptake of pramipexole and ropinirole will be investigated using co-transfected cells, mouse synaptosomes and LUHMES cells. Furthermore, α-Syn null and normal PD mouse models will be constructed to elucidate the molecular pharmacokinetic mechanism for decreased therapeutic effect of pramipexole and ropinirole mediated by regulation of uptake 2 transporter function. Finally, the molecular biological mechanism of α-Syn mediated OCT2/3 and PMAT activity alteration will be explored at both cell and whole animal levels. The research results will elucidate the mechanism for declined therapeutic efficacy of DA agonists, which provides novel ideas and strategies to solve the drug tolerance during clinical PD treatment.
α-突触核蛋白（α-Syn）的过表达及其毒性聚集是帕金森疾病（PD）发生的重要诱因之一。用于早期PD治疗的多巴胺受体激动剂因降效及耐受而在临床备受关注，但其发生机制尚不明确。已有文献报道，α-Syn可调控uptake 1转运体功能并在神经退行性疾病进程中占有重要地位。鉴于uptake 2（OCT2/3、PMAT）与uptake 1转运体脑内分布与功能高度相似，本项目以普拉克索和罗匹尼罗为研究对象，分别采用共转染细胞、小鼠突触小体、人源LUHMES细胞模型研究α-Syn对uptake 2转运体介导药物细胞摄取的影响；整体动物模型阐释α-Syn调控 uptake 2转运体功能从而导致药物降效的分子药动学机制；从细胞与整体动物水平探讨α-Syn影响uptake 2转运体功能的分子生物学机理。研究结果将揭示多巴胺受体激动剂抗PD降效机制，为解决临床抗PD治疗耐受问题提供新的思路与策略。

结项摘要

本项目建立了普拉克索、罗匹尼罗与多巴胺LC-MS/MS生物分析方法，依据生物样品分析方法验证的指导原则，对建立的LC-MS/MS分析方法进行方法验证，包括专属性、标准曲线、定量下限、精密度、准确度、基质效应、残留效应、回收率及稳定性。采用小鼠、大鼠等动物模型，利用药代动力学血药浓度、脑切片与脑部微透析研究方法阐明普拉克索、罗匹尼罗入脑的药动学特点；利用转染细胞、BV2细胞、PD小鼠突触小体模型研究多巴胺和普拉克索/罗匹尼罗基于OCT2/3的相互作用以及α-Syn调控uptake 2转运体的分子生物学机制；利用蛋白质组学与分子对接技术预测、筛选α-Syn、OCT2、OCT3等互作蛋白以及活性位点。本项目以多巴胺受体激动剂普拉克索、罗匹尼罗为研究对象，分别采用转染细胞、离体突触小体与整体动物模型揭示多巴胺受体激动剂抗PD降效的分子药动学机制，为解决临床抗PD治疗耐受问题提供新的思路与策略。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（4）
专利数量（0）
Determination of protoapigenone in beagle dog plasma by LC-MS/MS: Application to a pharmacokinetic study
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  • DOI：
    10.1007/s43450-021-00205-x
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Revista Brasileira de Farmacognosia
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Cheng Qin;Yongjun Zhang;Xin Jiang;Xueyan Yin;Yaping Li;Wanyu Liu;Luqin Si;Jiangeng Huang;Anhua Wei
  • 通讯作者：
    Anhua Wei
Pharmacokinetics and Novel Metabolite Identification of Tartary Buckwheat Extracts in Beagle Dogs Following Co-Administration with Ethanol
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  • DOI：
    10.3390/pharmaceutics11100525
  • 发表时间：
    2019-10-01
  • 期刊：
    PHARMACEUTICS
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Liu, Yuancai;Gan, Jun;Huang, Jiangeng
  • 通讯作者：
    Huang, Jiangeng
Development, validation and comparison of three LC-MS/MS methods for determination of endogenous striatal oleoyl ethanolamine in mice
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  • DOI：
    10.1016/j.jchromb.2020.122041
  • 发表时间：
    2020-04-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY B-ANALYTICAL TECHNOLOGIES IN THE BIOMEDICAL AND LIFE SCIENCES
  • 影响因子：
    3
  • 作者：
    Guan, Yeli;Deng, Qiao;Huang, Jiangeng
  • 通讯作者：
    Huang, Jiangeng
Kinetic Characterization of Tyrosinase-catalyzed Oxidation of Four Polyphenols
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  • DOI：
    10.1007/s11596-020-2186-0
  • 发表时间：
    2020-04-01
  • 期刊：
    CURRENT MEDICAL SCIENCE
  • 影响因子：
    2.4
  • 作者：
    Liu, Wan-yu;Zou, Cong-ming;Huang, Jian-geng
  • 通讯作者：
    Huang, Jian-geng

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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