转录因子KLF9的SUMO化修饰调控乳腺癌发生发展的功能及分子机制研究

SUMOylation in cancer plays an important role in tumor proliferation, invasion and metastasis. Many proteins with important roles in cellular processes have been shown to be subject to SUMOylation in breast cancer. Resent studies showed that the functions of transcriptional factor KLF9 has been becoming more important in the initiation and development of cancers. Works from us showed that KLF9 could inhibit NF-κB/MMP9 pathway to suppress breast cancer metastasis. To date, there has been no studies aiming at the SUMOylation of KLF9. Based on the protein structure and the preliminary results for KLF9 and SUMOs, we found KLF9 can be SUMOylated in breast cancer cells. Therefore, the role of KLF9 SUMOylation in regulating breast cancer progression and the underlying molecular mechanism should be studied in-depth. In the present study, firstly, the special SUMOylated sites of KLF9 should be identified. Mechanistically, we will elucidate the effects of KLF9 SUMOylation on protein subcellular localization, protein stability, protein–protein interaction and transcriptional activity. In combination with the functional studies in vitro and in vivo, the role of KLF9 SUMOylation in tumor proliferation, invasion and metastasis should be determined systematically.

SUMO化修饰过程在癌症增殖、侵袭和转移中都发挥重要的作用。参与乳腺癌发生发展的很多关键蛋白都可以发生SUMO化修饰，并且在乳腺癌细胞中发挥一系列生物学功能。近几年的研究显示，转录因子KLF9在癌症中越来越凸显其重要性。申请人前期研究结果表明，KLF9可以通过抑制NF-κB/MMP9通路抑制乳腺癌的转移。目前为止，KLF9蛋白的SUMO化修饰未有报道。基于对KLF9的结构分析以及前期的实验结果，我们发现KLF9可以发生SUMO化修饰，该修饰在乳腺癌发生发展过程的调节作用以及潜在的分子机制有待于深入阐明。在本项目中，我们将研究KLF9的SUMO化修饰调控乳腺癌发生发展的分子机制。鉴定出KLF9发生SUMO化的具体位点，探讨SUMO化修饰对KLF9自身或其它蛋白稳定性、细胞定位以及转录活性的影响，并且结合体内体外功能实验确定KLF9的SUMO化对乳腺癌细胞增殖、转移的影响。

转录因子KLF家族成员在癌症中越来越凸显其重要性。申请人前期研究结果表明，KLF9可以通过抑制NF-κB/MMP9通路抑制乳腺癌的转移。在本项目中，我们又发现KLF9还可以通过调节EMT过程的关键因子E-cadherin的启动子活性，具体机制是KLF9结合在E-cadherin转录起始位点下游第84位以及上游第143位的GT-box上，激活E-cadherin的转录，上调其蛋白表达。这一调控作用可以逆转EMT过程，进而抑制乳腺癌的侵袭和转移。这部分工作已经发表在Am J Cancer Res上面，影响因子6.166，中科院二区期刊。同时，我们还发现KLF家族的另一成员KLF10可以上调乳腺癌细胞中p53基因的转录，促进其蛋白表达，从而介导乳腺癌的增殖以及凋亡。该部分工作的关键性实验已经完成，目前，正在进行细胞功能实验、人体组织学表达实验以及动物在体实验的论证，我们会综合这些结果撰写论文，预计该子课题的数据会在2022年发表。本项目我们研究了KLF家族成员KLF9、KLF10调控乳腺癌发生发展的分子机制。我们鉴定出KLF9结合于E-cadherin启动子的具体位点，以及KLF10结合于p53启动子区域，调控乳腺癌细胞的侵袭转移、增殖及凋亡过程，探讨KLF家族成员KLF9、KL10对E-cadherin、p53这些关键癌症相关蛋白的合成及稳定性的影响，确定其作用的精确靶点，并结合人体组织表达、小鼠功能实验确定KLF9、KLF10对乳腺癌细胞迁移、增殖、凋亡的作用，为乳腺癌的治疗提供新的思路及临床策略。

内容获取失败，请点击重试