视网膜色素变性基因CEP250的分子致病机理和基因干预实验研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    31771390
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    56.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    C0604.表型、行为与疾病的遗传学基础
  • 结题年份:
    2021
  • 批准年份:
    2017
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Retinitis pigmentosa (RP), caused by genetic defects, can lead to eventual blindness. Despite the fact that more than 70 genes are known to cause RP, approximately 40% cases remain to be solved due to the enormous genetic heterogeneity. Based on my previous researches on the genetic basis of RP, I identified CEP250 gene as a novel RP gene through whole exome sequencing. In this study, we will screen the CEP250 in a large RP cohort, including 1044 cases, to evaluate the contribution to RP. The effect of mutant would be tested according to subcellular and co-immunoprecipitation. Subsequently, we will develop a cep250-knockdown zebrafish model to test the function of cep250 in zebrafish. Furthermore, we will develop a Cep250-knockin mice model to determine the molecular mechanism of cilia and retina, and the efficiency of gene replacement. Elucidating disease mechanism and testing the gene replacement of CEP250 could benefit the genetic diagnosis and gene therapy of RP patients.
视网膜色素变性(RP)是由基因变异引起的致盲性眼病。其分子致病机理极为复杂,近半数患者病因仍不明了。申请人前期通过全外显子测序在RP家系中初步发现了新型致病基因CEP250,本课题将针对CEP250的分子致病机理和基因干预实验展开研究。首先进行大样本量筛查,拟在已收集的1044例RP中筛查CEP250以研究该基因的突变频谱;基于细胞实验探究已发现的无义突变对细胞定位和蛋白功能的影响;建立斑马鱼模型,利用斑马鱼视动反应和行为学分析系统检测评估CEP250基因缺陷对斑马鱼视觉系统发育和视觉功能的影响;构建与先证者相同无义突变的敲入小鼠模型,探究CEP250基因缺陷对于纤毛发育的影响,以及对小鼠视网膜的结构形态和功能的影响;再进一步利用基因及蛋白表达和基因修复等手段探究其分子致病机理及基因修复的治疗效果,从而为RP的精确诊断和治疗提供关键的科学依据。

结项摘要

视网膜色素变性(Retinitis pigmentosa, RP)是一类由于基因变异引起视网膜光感受器细胞变性凋亡的遗传性眼病。RP具有显著的遗传及临床异质性,因此其致病基因的发掘与鉴定一直是眼科领域的热点和难点。本研究基于申请人既往的工作基础,通过全外显子组测序技术在RP病例中发现了新型致病基因CEP250上的一个纯合子无义突变(c.562C>T, p.R188*),并采用基因编辑技术构建与视网膜色素变性患者相同的Cep250基因无义突变的敲入小鼠模型。实验结果证明Cep250基因突变小鼠的视网膜纤毛蛋白出现了严重的功能异常,证实了Cep250基因突变会导致视网膜纤毛的功能异常。通过免疫组化的技术方法观察到Cep250基因突变小鼠的视网膜外节蛋白出现了定位的异常。通过对Cep250基因突变小鼠的详细的视网膜功能的检测,利用ERG和OCT等实验方法,证实了Cep250基因突变会引起小鼠视网膜的表型异常。TUNEL实验发现了纯合子突变小鼠的视网膜细胞发生了明显的凋亡。本课题首次发现了CEP250基因突变导致RP,并证明了CEP250基因对于视网膜的功能和发育的重要作用。本课题所建立的模型是首个Cep250基因缺陷小鼠模型,为RP患者的治疗研究奠定了关键的科学研究基础。

项目成果

期刊论文数量(7)
专著数量(0)
科研奖励数量(1)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Mutation of IPO13 causes recessive ocular coloboma, microphthalmia, and cataract
IPO13突变导致隐性眼部缺损、小眼症和白内障
  • DOI:
    10.1038/s12276-018-0079-0
  • 发表时间:
    2018
  • 期刊:
    Experimental and Molecular Medicine
  • 影响因子:
    12.8
  • 作者:
    Huang Xiu-Feng;Xiang Lue;Cheng Wan;Cheng Fei-Fei;He Kai-Wen;Zhang Bo-Wen;Zheng Si-Si;Han Ru-Yi;Zheng Yi-Han;Xu Xiao-Tao;Yu Huan-Yun;Zhuang Wenjuan;Leung Yuk Fai;Jin Zi-Bing
  • 通讯作者:
    Jin Zi-Bing
Periodontal Disease Increases the Host Susceptibility to COVID-19 and its Severity: A Mendelian Randomization Study
牙周病增加宿主对 COVID-19 及其严重程度的易感性:孟德尔随机研究
  • DOI:
    doi:10.1186/s12967-021-03198-2.
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
    J Transl Med
  • 影响因子:
    7.4
  • 作者:
    Yi Wang;Hui Deng;Yihuai Pan;Lijian Jin;Rongdang Hu;Yongyong Lu;Wenhai Deng;Weijian Sun;Chengshui Chen;Xian Shen;Xiu-Feng Huang
  • 通讯作者:
    Xiu-Feng Huang
Functional characterization of CEP250 variant identified in nonsyndromic retinitis pigmentosa
非综合征性色素性视网膜炎中鉴定的 CEP250 变异的功能特征
  • DOI:
    10.1002/humu.23759
  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
    Human Mutation
  • 影响因子:
    3.9
  • 作者:
    Huang Xiu-Feng;Xiang Lue;Fang Xiao-Long;Liu Wei-Qin;Zhuang You-Yuan;Chen Zhen-Ji;Shen Ren-Juan;Cheng Wan;Han Ru-Yi;Zheng Si-Si;Chen Xue-Jiao;Liu Xiaoling;Jin Zi-Bing
  • 通讯作者:
    Jin Zi-Bing
Economic Hardship, Ocular Complications, and Poor Self-reported Visual Function are Predictors of Mental Problems in Patients with Uveitis
经济困难、眼部并发症和自我报告的视觉功能不佳是葡萄膜炎患者精神问题的预测因素
  • DOI:
    10.1080/09273948.2020.1770297
  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
    Ocular Immunology and Inflammation
  • 影响因子:
    3.3
  • 作者:
    Jin Yingying;Lin Dan;Dai Ma-Li;Liu Ruru;Jiang Mengxi;Zheng Jingwei;Yang Yi-Mai;Zhu Xue-Fei;Wang Yu-Lin;Huang Xiu-Feng;Wang Yuqin
  • 通讯作者:
    Wang Yuqin
Whole-exome sequencing identified ARL2 as a novel candidate gene for MRCS (microcornea, rod-cone dystrophy, cataract, and posterior staphyloma) syndrome
全外显子组测序将 ARL2 确定为 MRCS(小角膜、杆状锥体营养不良、白内障和后葡萄肿)综合征的新候选基因
  • DOI:
    10.1111/cge.13541
  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
    Clinical Genetics
  • 影响因子:
    3.5
  • 作者:
    Cai Xue-Bi;Wu Kun-Chao;Zhang Xiao;Lv Ji-Neng;Jin Guang-Hui;Xiang Lue;Chen Jie;Huang Xiu-Feng;Pan Deng;Lu Bin;Lu Fan;Qu Jia;Jin Zi-Bing
  • 通讯作者:
    Jin Zi-Bing

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其他文献

改良法建立大鼠深部浸润型子宫内膜异位症模型
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  • 作者:
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    张振华
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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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