Eph-ephrin受体介导的情感和记忆相关神经环路的发育机制

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
91232704
项目类别：
重大研究计划
资助金额：
70.0万
负责人：
徐楠杰
依托单位：
上海交通大学
学科分类：
C0911.生理与医学心理学
结题年份：
2015
批准年份：
2012
项目状态：
已结题
起止时间：
2013-01-01 至2015-12-31

项目参与者：
林琳；马政文；类振；张会军；范琳琳；朱慧琴；杨榕；陈新宇；
关键词：
海马 Eph 神经元 ephrin 受体杏仁核

项目摘要

Emotion, learning and memory dependent neural circuits are formed through long-time developmental peroid. During the progress, EphB tyrosine receptor kinases and their ligand ephrin-Bs mediate neuron-neuron contact, which initiats nerve wiring and synapse formation and allows neural circuit formed to support brain funciton. Moreover, Ephs and ephrin-Bs continue to express highly at synapses and modulate emotion, learning and memory through interacting with NMDA receptor. The proposed studies are mainly focused on development and function of neural circuits by using a series of Eph/ephrin knockout/knockin mice combined with morphology, disease related animal model, electrophysiology and behavioral test to clarify the precise roles of EphB and ephrin in early developmental stage, and adult stage for modulation of neural NMDA receptor modulation at synapses, as well as in Alzheimer''s Disease for abnormal development of neural circuits . The study should lead to an increased understanding of new mechanisms for neural cricuit developmental modulation and noval therapeutic targets for neurodegeneration diseases.

情感和学习记忆功能所依赖的神经环路是经过长期发育而形成的。在这个过程中,分别表达酪氨酸激酶受体家族EphB和其配体ephrin-B的神经元细胞相互接触介导了神经的连接和突触的形成，进而发育成为支持脑功能的神经环路。不仅如此，EphB和ephrin-B还持续大量表达在突触部位，通过与NMDA受体相互作用，直接调节情绪，学习和记忆等神经功能。本项目运用EphB和ephrin-B基因敲除和一系列基因突变敲入小鼠，结合组织形态学，疾病模型和电生理技术等多学科综合手段，围绕环路神经发育和功能这一核心科学问题，深入探讨EphB和ephrin-B在早期神经环路发育，成年突触NMDA受体介导的神经功能调节，阿尔茨海默症脑中的神经环路异常发育等不同方面的重要作用。本研究有助于理解神经环路的发育调节的新机制并且带来对于神经退行性疾病新的治疗靶点。

结项摘要

对于环境刺激的本能情感反应是一种基本的大脑功能，这种本能情感反应是通过基于行为反应的特定神经环路来表现的。早期情感环路的功能发生障碍可能会导致神经发育相关的神经精神疾病，例如自闭症和精神分裂症等。然而，引发早期情感行为的基本神经环路是如何构成的仍然不明。我们在本项目揭示了在新生大脑中ephrin-B3 的表达对于本能恐惧行为产生的必要性，并且这些早期脑功能异常与杏仁核神经元活动的破坏密切相关。我们阐明了ephrin-B3 能够作为配体来控制轴突的投射和靶向连接，并且协同杏仁核的树突棘发育和神经元的激活。ephrin-B3 基因敲除小鼠的形态学和行为学异常可以在诱发轴突定位和恐惧反应的特定时间内被内源性敲入ephrin-B3来挽救。因此，我们的结论明确了一个在重要的出生后幼年时期内特异地参与构建与杏仁核联系的神经环路并且协助诱发恐惧情感行为的轴突分子。进一步我们确定EphB2作为关键的基底侧杏仁核中高度表达的受体蛋白与ephrin-B3结合，从而介导跨核团神经连接并导致天然恐惧的发生。EphB2基因敲除小鼠表现为与ephrin-B3基因敲除小鼠相似的天然恐惧缺失和神经元活性下调。这些结果提示ephrin-B3-EphB2介导的核团间功能性神经联系是引发天然恐惧情绪的环路基础。