THZ1及其氟化衍生物THZ1-F对结肠癌的抗癌机制研究及其在克服结肠癌对EGFR抑制剂西妥昔单抗及帕尼单抗耐药性方面的作用探索

Current chemotherapy and targeted therapeutic reagents have encountered different problems including drug resistance and inefficiency in the treatment of CRC and mCRC patients. EGFR signaling pathway is a major theraputic target of CRC treatment, EGFR inhibitor cetuximab and panitumumab are important CRC drugs. However, KRAS and BRAF mutation-positive CRC and CMS4 subtypes often develop drug resistance against EGFR inhibitors and bring poor theraputic outcomes. In this regards, this project will be focusing on a newly-developed CDK7 covalent inhibitor, THZ1, and investigate its anti-cancer performance against CRC as single-drug or combination therapy with EGFR inhibitors in vitro and in vivo. By looking into the suppression on super-enhancer drived CRC oncogenes transcription machinery induced by THZ1, this research will give us a better understanding about the detailed anticancer mechanisms of THZ1. The possibility to overcome EGFR inhibitor resistance with THZ1 will be discussed against different subtypes of CRC. Aiming at improving the metabolic stability and half-life of THZ1, molecular structure modification will be made to THZ1 to afford fluorated THZ1 derivatives, THZ1-F, so as to facilitate the application of THZ1-based treatment for EGFR-resistant-CRC therapies.

现有化学治疗及靶向治疗药物对一些类型的结肠癌不能起到很好的治疗效果。EGFR信号传导路径是治疗结肠癌的一个主要靶向目标，EGFR抑制剂西妥昔单抗及帕尼单抗在结肠癌的规范治疗当中占有重要地位。然而存在KRAS和BRAF等基因突变及CMS4类型的结肠癌会对EGFR抑制剂产生耐药性，大大增加治疗难度。为解决此问题，本课题着眼于近年发现的CDK7抑制剂THZ1，通过研究：（1）THZ1作为单个药物及THZ1联合西妥昔单抗或帕尼单抗在结肠癌以及转移结肠癌当中的治疗效果；（2）THZ1通过抑制各个超级增强子相关致癌基因的转录过程而对结肠癌细胞造成的影响，从作用机理和药物应用的双重层面探讨THZ1在克服结肠癌对EGFR抑制剂耐药性方面的问题。并通过对THZ1分子结构的设计和修饰，合成THZ1氟化衍生物，THZ1-F以提高其药物代谢稳定性和半衰期，研制以THZ1为基础的新型抗结肠癌治疗方案。

EGFR信号传导路径是治疗结肠癌的一个主要靶向目标，结肠癌对EGFR抑制剂产生耐药性的问题造成一部分患者的治疗效果不佳。为解决该问题，本课题着眼于近年开发的CDK7抑制剂THZ1，通过有机化学方法设计合成了18种不同官能基团修饰的THZ1衍生物，发现其中-CF3及-F修饰的两种衍生物THZ-A-1及THZ-B-1不但对结直肠癌细胞系的IC50小于THZ1的1/10，并且相比于THZ1有更好的代谢稳定性。此外本课题进一步成功开发了以阿仑膦酸钙为载体装载THZ1的自组装球状纳米药物ACaT，比小分子THZ1有更好的代谢稳定性，可选择性靶向癌细胞，并在其内部聚集，对癌细胞增值侵袭有明显的抑制作用，通过细胞周期捕获、上调ROS及扰乱钙稳态引起癌细胞自凋亡。ACaT在小鼠体内模型中明显抑制肿瘤生长速度，减少了腹水形成，存活时间得到明显延长，且未发现明显毒副作用。此外，本课题发现联合低剂量THZ1可使西妥昔单抗耐药结直肠癌细胞重新获得敏感性，西妥昔单抗联合低剂量THZ1在小鼠体内模型中的疗效也明显好于单药治疗，课题组正在进一步探索THZ1通过抑制癌细胞重要转录因子功能规避EGFR单抗耐药性的可能机制，THZ1联合西妥昔单抗的疗法有望为出现EGFR单抗耐药性问题的结直肠癌患者提供新的治疗方案。

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