毛囊干细胞AR基因调控毛发形成和生长在AGA脱发中的作用及机制研究

Androgenetic Alopecia（AGA）is a common intractable disease with negative psychological impact on affected individuals, due to a remarkable reduction of life quality. Autologous hair transplantation is one of effective treatments, and it's meaningful that the hair-units transplanted from healthy area no longer fall in alopecia district. Differential expression of androgen receptor（AR） is an important factor，but the mechanism is still unclear. Hair follicle stem cells ( HFSC ) play an important role in the growth cycle of hair follicles. Our previous studies have unveiled that mRNA expression level of β-catenin decreased, HFSC proliferative activity reduced and AR expression increased in hair loss area of androgenetic alopecia patients. It is proved that Wnt /β- catenin signal pathway is closely related to HFSC proliferation and hair follicle cyclical changes. On this basis, our project intends to establish AR over-expression and silencing HFCS by gene transfection and silencing, respectively measuring the expression of Wnt /β-catenin signaling pathway protein after the stimulation of dihydrotestosterone (DHT); real-time monitoring the variation of its ability that in vivo differentiating of hair follicles and influence on hair growth with the Wnt /β-catenin pathway under different disturbance factors, by the mean of vivo biological imaging technology which trace the AR over-expression or silencing HSFC in nude mice skin. We are aiming at casting light on the molecular mechanism of AGA and its association with the HFCS AR over-expression. And the progress in this area of research will hopefully lead to the development of new therapeutic approaches in the treatment of hair growth disorders.

雄激素源性脱发（AGA）是影响患者身心健康的常见难治性疾病。自体毛发移植是一有效治疗手段，但为何非脱发区毛发移植到脱发区其不再脱落？AR表达差异是一重要因素，目前机制不明。毛囊干细胞（HFSC）在毛囊生长周期中起重要作用,我们前期研究发现，脱发区β-catenin表达和HFSC增殖活性降低及其AR表达增加。已证明Wnt/β-catenin信号通路与HFSC增殖和毛囊周期性变化密切相关。在此基础上，本课题拟用基因转染和沉默技术建立AR过表达和沉默的HFSC，在雄激素刺激后测定Wnt/β-catenin信号通路蛋白表达；通过在体生物成像技术示踪植入裸鼠皮肤的AR沉默或过表达的HSFC，实时监测其在不同干扰因素作用下，在体分化为毛囊的能力和对毛发生长的影响及其与Wnt/β-catenin通路变化关系。以此探讨HFSC AR 过表达与AGA发病关系及其机制，为开发新的AGA治疗靶点的药物提供思路。

雄激素源性脱发(AGA)是影响患者身心健康的常见难治性疾病。自体毛发移植是一有效治疗手段，但为何非脱发区毛发移植到脱发区其不再脱落?AR 表达差异是一重要因素，目前机制不明。毛囊干细胞(HFSC)在毛囊生长周期中起重要作用,我们前期研究发现，脱发区β-catenin 表达和 HFSC 增 殖活性降低及其 AR 表达增加。已证明 Wnt/β-catenin 信号通路与 HFSC 增殖和毛囊周期性变化密切相关。本课题通过两方面进行研究：1、在体研究：对入选的配对的正常健康男性头皮组织、雄激素源性脱发（AGA）患者的脱发区和非脱发区头皮组织，采用免疫荧光化学的方法研究雄激素受体（AR）和Wnt/β-catenin信号通路中心因子β-catenin在人头皮隆突部位的表达情况。2、体外实验：对从正常人头皮组织中分离培养的原代人毛囊干细胞，采用免疫荧光化学的方法研究AR、β-catenin和5α还原酶I及5α还原酶II在人毛囊干细胞中的表达情况，以及雄激素处理后其表达的相应变化，并采用Western Blot的方法检测Wnt/β-catenin信号通路相关蛋白的表达变化。重要结果：发现正常人和AGA患者隆突部位（毛囊干细胞）均有AR表达。正常人和脱发患者非脱发区的隆突部位，AR散在分布于胞浆和胞核中，β-catenin主要分布在胞核；而在脱发患者脱发区的隆突部位，β-catenin主要分布于胞浆，在胞核几乎不表达，而AR主要分布于胞核。同时，在培养的原代人毛囊干细胞中加入雄激素二氢睾酮（DHT）处理后，除了与上述体内实验类似的结果外，我们还发现，DHT通过作用于AR，增加GSK3β的活性，抑制β-catenin从胞浆向胞核的转移，从而抑制Wnt/β-catenin信号通路。科学意义：以往的研究主要从毛囊的真皮乳头细胞的角度来阐明AGA的发病机制，而本研究从毛囊干细胞及其AR表达和功能上差异来阐述其发病机制，这是一全新的理论。本课题初步阐明雄激素可能通过与毛囊干细胞上AR的结合而影响Wnt/β-catenin信号通路的表达情况，从而参与AGA发病的新的理论机制；至少在Wnt/β-catenin信号通路上，解决AGA患者脱发区毛囊干细胞AR表达差异在AGA发病中的作用及其分子机制这一关键科学问题，有望从另外的靶点开发新的治疗AGA的药物，从而解决AGA治疗不满意这一关键问题。

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